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1700555994 杜雨苍
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1700555996 引自:http://pic.baike.soso.com/ugc/baikepic2/50104/20160713131516-1799168861.jpg/300
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1700555998 1955年,胰岛素成为第一个蛋白序列被完全鉴定出来的蛋白质。完成这一工作的弗里德里克·桑格(Frederick Sanger,1918—2013)获得了1959年诺贝尔化学奖。1965年,我国杜雨苍(1932—2006)和邹成鲁(1923—2006)成功地进行了胰岛素A、B两条肽链拆合条件的研究,为我国的人工结晶牛胰岛素成功奠定了基础。也使得第一个基因重组人胰岛素通过大肠杆菌表达取得成功。
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1700556003 邹成鲁
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1700556005 引自:http://www.dzwww.com/synr/dzft/200612/W020061201371093911619.jpg
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1700556007 1981年,诺和诺德公司用化学合成及酶反应方法,把猪胰岛素转换为人胰岛素。1988年,诺和诺德公司也推出了基因重组人胰岛素。
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1700556009 1985年,基因泰克(Genentech)公司的阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)对人胰岛素受体进行了鉴定。1978年,基因泰克公司通过把人的单链前体胰岛素DNA插入到大肠杆菌(E-coli)质粒中,表达后再用杜-邹法在体外连接合成胰岛素,成功开发出了用发酵的DNA重组人胰岛素。
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1700556011 以胰岛素作为主打产品的礼来公司对此非常感兴趣,很快购买了本品的专利和开发权。1982年,以Humulin为商品名推向市场。1996年,礼来公司的赖脯氨酸胰岛素(胰岛素类似物)被批准。随后其他几种胰岛素类似物和长效胰岛素先后被推向市场。
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1700556013 胰岛素类似物虽然价格贵了很多,但近年有临床研究显示,从长期来看,效果并不比基因重组人胰岛素有优势。
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1700556015 极简新药发现史 [:1700552800]
1700556016 命运多舛的塞特斯公司:重组干扰素与重组白介素-2的发现
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1700556018 干扰素首先在1957年由阿利克·艾萨克斯(Alick Isaacs,1921—1967)和琼·林登曼(Jean Lindenmann,1924—2015)在英国国家医学研究中心研究病毒干预时被发现。他们尝试把流感病毒加热后,再与细胞接触,发现细胞释放了一种蛋白,可以抑制病毒的生长。他们称之为干扰素(interferon)。1977年,沃尔夫冈·伯特霍尔德(Wolfgang Berthold)等人通过放射性碘标记的方法得到干扰素-β(IFN-β)。
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1700556020 1966年,罗氏公司的副总裁约翰·伯恩斯(John Burns)说服在美国NIH工作的悉尼·伍登法兰(Sidney Udenfriend)加入罗氏公司,并在新泽西州领导建立专门的研究机构——罗氏公司分子生物学研究所(Roche Institute of Molecular Biology),并请伍登法兰担任首任主管。1967年,悉尼·佩斯特卡(Sidney Pestka)加入了这一机构,并开始干扰素方面的研究,佩斯特卡开发了反相高效液相电泳,用这一技术,他于1978年和艾伦·瓦尔德曼(Alan Waldman)分离得到了干扰素-α(IFN-α)。
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1700556022 捷克科学家扬·T.维尔切科(Jan T. Vilček)于1959年开始,在捷克科学家病毒研究所开始研究干扰素,并召开了第一次针对干扰素的国际学术会。1965年,他移民到美国,在纽约大学微生物系担任副教授。他与同事分析了IFN-α和IFN-β的不同抗原特性,并研究了干扰素-γ(IFN-γ)。他们还研究发现了一种从人二倍体成纤维细胞中生产IFN-β的方法,使得干扰素进入临床,并在德国和日本上市。但这种方法生产的干扰素最终被基因重组干扰素取代。后来,维尔切科(Vilček)还参与到了TNF-α单抗药物的开发当中。
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1700556024 1980年,查尔斯·魏斯曼(Charles Weissmann)通过基因克隆技术,得到干扰素的基因克隆并建立了体外表达体系。发现干扰素被一个相关联的基因家族编码,并且干扰素的抗病毒作用也被证实。
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1700556026 在此之前,卡里·坎泰尔(Kari Cantell)与芬兰血库合作,首先从血液富集白细胞然后再从中提取干扰素,然而效率非常低。而通过基因重组,把干扰素基因整合到大肠杆菌或酵母中,然后通过发酵得到干扰素的方法,使干扰素成本大为降低。
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1700556028 很多企业通过基因重组的办法来生产干扰素,其中包括刚成立的瑞士德彪公司。成立于1971年加州伯克利的塞特斯公司(Cetus Corporation)也开始与曲通(Triton Biosciences)公司合作开发干扰素,希望成为一种抗病毒药物。但他们得到的是干扰素-β1b(Interferon beta 1b,IFN-β1b),对病毒没有作用。
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1700556030 塞特斯公司的主要产品其实是白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)。IL-2是一个非常重要的细胞因子,它是第一个被克隆的细胞因子,其受体也是第一个被克隆的细胞因子受体,在研究这一细胞因子过程中,取得了很多生物发现。
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1700556032 IL-2于20世纪60年代中期发现,白细胞在某些介质中,生长可以加快。20世纪70年代中期发现,用植物血凝素刺激正常人淋巴细胞后,其产物加入到骨髓培养液中,可以使T细胞选择性扩增。1979年,在小鼠细胞中分离了这种物质,1980年,在人细胞中分离了这种物质[2]。
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1700556034 20世纪80年代,包括塞特斯公司、基因泰克公司以及英姆纳克斯(Immunex)公司等企业都在竞争克隆IL-2的基因。日本科学家谷口维绍(Tadatsugu Taniguchi)是查尔斯·魏斯曼的博士生,他于1978年在苏黎世大学获得分子生物学学位,在此期间他协助魏斯曼进行了IFN-β的基因克隆。回到日本后,他在东京癌症研究中心工作。1981年,他克隆了IL-2基因。
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1700556036 1983年,塞特斯公司也成功克隆IL-2并建立了表达体系,并与史蒂夫·罗森堡(Steven Rosenberg)合作展开临床试验。安进公司也得到了一个IL-2克隆(两个基因克隆体系表达的个别氨基酸有差异),双方一开始在科研上竞争,但进入临床阶段后,便闹上了法院。最终安进公司输了官司,被迫退出这一领域。塞特斯公司的临床实验发现IL-2对肾癌有着不错的疗效,但同时也发现本品有较大的副作用。
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1700556038 1990年,在IL-2已经在欧洲多个国家上市的情况下,美国FDA拒绝其新药上市请求,要求其补充资料。这给塞特斯公司带来了一场灾难。虽然1981年,该公司在IPO时募集到了1亿多美元。但中间开发各种生物制剂,又投资让公司的员工卡雷•班克斯•穆利斯(Kary Banks Mullis,1944— ,1993年诺贝尔化学奖获得者)研发PCR及仪器,并开发其他医疗器械。而且,投入巨大的IFN-β1b对病毒无效,这些都让塞特斯公司财务资金见窘。
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