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1905年，巴黎医学教授保罗·卡诺（Paul Carnot，1869—1957）和他的助手克洛蒂尔德·德弗朗德尔（Clotilde Deflandre）提出激素可能调节人体的红细胞。在兔子身上进行放血的试验，兔子在被注射了一种新红细胞因子（hemopoietin）后，红细胞有所升高。
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伊娃·邦斯多夫（Eva Bonsdorff）和埃娃·亚拉维斯托（Eeva Jalavisto）继续研究这一因子，并给它起名促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）。有其他研究团队揭示动物体内EPO普遍存在于动物循环系统中，可以增加红细胞生长，提高血细胞容积。
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1968年开始，芝加哥大学生物化学系的研究团队对EPO进行纯化，并于1977年得到了几毫克纯度达95%的EPO，分析EPO氨基酸组成，并分离其基因。使得利用这一物质治疗贫血成为可能[1]。
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20世纪70年代，血液学家约翰·W.亚当森（John W.Adamson）和肾脏病学家约瑟夫·韦瑟里尔·埃施巴赫（Joseph Wetherill Eschbach，1933—2007）利用羊和其他动物研究肾衰竭和EPO之间的关系，两人发现EPO可以刺激骨髓的红细胞生成，并治疗贫血症。
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哥伦比亚大学在NIH资助下，合成了EPO并申报了技术专利。安进（Amgen）公司购买了这一专利。20世纪80年代，安进公司开发出大规模生产工艺，临床试验由美国西北肾病研究中心实施，适应证为利用EPO治疗贫血。相关结果于1987年发表在《新英格兰杂志》。
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1985年，林（Lin）等人从噬菌体基因库中分离得到EPO基因，他们在哺乳动物细胞中用这种基因生产出EPO。很快，重组人基因EPO开始开发。1989年6月，美国FDA批准了重组人EPO，商品名为Epogen。2010年，安进公司的Epogen销售额达到33亿美元。因过量使用EPO会引发心血管副作用，FDA已经要求为EPO贴上警告标志。
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极简新药发现史 [:1700552799]
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杜-邹合成法：重组人胰岛素的成功关键
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1920年诺贝尔生理学或医学奖获得者奥古斯特·克罗格（August Krogh，1874—1949）是丹麦哥本哈根大学教授，他发现了骨骼肌中的毛细血管调节，还是第一个发现青蛙可以用皮肤呼吸的人。
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1923年，他和汉斯·克里斯蒂安·哈格多恩（Hans Christian Hagedorn，1888—1971）通过胰岛素发现者班廷（Banting）和麦克劳德（Macleod），从加拿大多伦多大学得到了胰岛素生产的授权，在丹麦成立了诺德胰岛素实验室公司（Nordisk Insulinlaboratorium）生产胰岛素。该公司在1926年得到了丹麦政府的基金，把胰岛素生产作为公益事业。后来该公司改名为诺和诺德（Novo Nordisk）公司。
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1936年，多伦多大学的D.M.斯科特（D.M. Scott）和A.M.费希尔（A.M. Fisher）发现制备锌与胰岛素的混合物可以增加其降血糖作用，并将相关专利授权给了诺和诺德公司。同年，哈格多恩（Hagedorn）发现添加了鱼精蛋白后可延长胰岛素的作用时间。1946年，诺和诺德制备成低精蛋白锌胰岛素即中性鱼精蛋白锌（Neutral Protamine Hagedorn，NPH）胰岛素。1950年，NPH胰岛素上市。
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杜雨苍
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引自：http://pic.baike.soso.com/ugc/baikepic2/50104/20160713131516-1799168861.jpg/300
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1955年，胰岛素成为第一个蛋白序列被完全鉴定出来的蛋白质。完成这一工作的弗里德里克·桑格（Frederick Sanger，1918—2013）获得了1959年诺贝尔化学奖。1965年，我国杜雨苍（1932—2006）和邹成鲁（1923—2006）成功地进行了胰岛素A、B两条肽链拆合条件的研究，为我国的人工结晶牛胰岛素成功奠定了基础。也使得第一个基因重组人胰岛素通过大肠杆菌表达取得成功。
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邹成鲁
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引自：http://www.dzwww.com/synr/dzft/200612/W020061201371093911619.jpg
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1981年，诺和诺德公司用化学合成及酶反应方法，把猪胰岛素转换为人胰岛素。1988年，诺和诺德公司也推出了基因重组人胰岛素。
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1985年，基因泰克（Genentech）公司的阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）对人胰岛素受体进行了鉴定。1978年，基因泰克公司通过把人的单链前体胰岛素DNA插入到大肠杆菌（E-coli）质粒中，表达后再用杜-邹法在体外连接合成胰岛素，成功开发出了用发酵的DNA重组人胰岛素。
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以胰岛素作为主打产品的礼来公司对此非常感兴趣，很快购买了本品的专利和开发权。1982年，以Humulin为商品名推向市场。1996年，礼来公司的赖脯氨酸胰岛素（胰岛素类似物）被批准。随后其他几种胰岛素类似物和长效胰岛素先后被推向市场。
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胰岛素类似物虽然价格贵了很多，但近年有临床研究显示，从长期来看，效果并不比基因重组人胰岛素有优势。
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极简新药发现史 [:1700552800]
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命运多舛的塞特斯公司：重组干扰素与重组白介素-2的发现
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干扰素首先在1957年由阿利克·艾萨克斯（Alick Isaacs，1921—1967）和琼·林登曼（Jean Lindenmann，1924—2015）在英国国家医学研究中心研究病毒干预时被发现。他们尝试把流感病毒加热后，再与细胞接触，发现细胞释放了一种蛋白，可以抑制病毒的生长。他们称之为干扰素（interferon）。1977年，沃尔夫冈·伯特霍尔德（Wolfgang Berthold）等人通过放射性碘标记的方法得到干扰素-β（IFN-β）。
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