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这一血腥、荒诞甚至不乏残忍的开端，或许注定了人类对输血技术的探索必将是一条漫长而曲折的路。
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我们很难相信，在哈维的血液循环学说出现之前，会有成功的输血案例，但确实有学者做过这样大胆的设想。1615年，化学家安德烈亚斯·利巴菲乌斯（Andreas Libavius, 1555—1616）就详细描述了输血的过程，包括献血受血双方的身体情况、所需要的器具、具体的步骤等。他甚至还提到，为了让年轻人在献血后恢复体力，需要给其良好的食物和悉心的照料。遗憾的是，他并没有将这一设想付诸实践。
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提出血液循环学说之后，哈维虽然敏锐地意识到这将对后世医学发展产生极大的影响，但终其一生，也未在医疗实践中运用过输血技术。受其学说影响，有些医生认为既然血液循环不息地流动，那么是否可以将药物输入血管治病呢？当时的确有人大胆地将药液输入病人的血管，但很多人就此死了，医生们弄不清是什么道理。这一过早出现的静脉输液的萌芽就此夭折。此外，哈维对生殖和胚胎的解析曾使一些人过度联想，认为人和动物可以杂交，借以改变人的性格。例如，人和羊交配，人的性格就可以变得温驯。所以，哈维的伟大发现一度使欧洲人进入误区，造成过一些荒诞剧。
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最早的输血记录，也是给人输入羊的血，这也许与上述思潮不无关系。哈维之后的学者们探索输血的方法可谓花样百出，除了有学者利用哺乳动物成功地进行了输血实验外，还有人异想天开地用鸡来做输血实验。后人多认为该实验意义不大，实验者甚至都没记录输血后鸡的结局。当时还有一个令人费解的现象是，详细地描述了输血的方法、但未进行任何实践的学者不止化学家利巴菲乌斯一人，但他们都不约而同地认为输血可以使人恢复活力甚至重返青春。
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1665年2月，英国牛津大学年轻的生理学家和医生理查德·洛厄（Richard Lower, 1631—1691）成功地演示了动物之间的输血。他先将一条狗放血至濒死的程度，然后用一根银管连接两只狗的颈动脉与颈静脉，让血液流通。接受输血的狗成活了。
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洛厄这次成功的实验，激发了很多欧洲学者的热情，一系列类似的实验相应展开，并最终导致动物给人输血的出现。当时，人们认为羊温顺、圣洁，因此觉得输入羊血可以治疗精神错乱、癫狂的患者。然而，关于谁是第一个进行动物给人输血的学者，英法两国一度存在争议。英国人认为是洛厄，法国人则认为是让-巴蒂斯·丹尼斯（Jean-Baptiste Denys, 1640—1704）。
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1666年11月22日（另一说为1667年11月23日），洛厄和助手埃德蒙·金（Edmund King）为一个名叫亚瑟·科伽（Arthur Coga）的三十二岁男子进行了输血，科伽希望通过输入羊血改变自己的性格。输血进行了两分多钟，之后患者未见明显不良反应。六天后患者在英国皇家协会报告了他的自我感觉，认为自己的性格确实变得比输血前温和了。这极大地震动了当时的社会。在医学史上，洛厄被公认为是最早试行输血的先行者之一。不过，我们今天知道输入羊血可改变人的性格不过是无稽之谈。科伽之所以会在输血后有那样的自我感觉，恐怕跟强大的心理暗示有关，因为事后不久，他就要求洛厄再给他输一次羊血，十有八九是故态复萌了。不过这次洛厄拒绝了他。
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如果按英国人的说法，法国医生丹尼斯进行的第一次动物给人的输血实验，应当在洛厄之后，即1667年6月15日。不过，以今人的观点来看，这一次输血似乎意义更大。一个十五岁的男孩因为发热被实施了二十余次放血疗法，之后就感觉身体沉重，乏力，精神状态差，记忆力减退。在被输入了羊血之后，他的这些症状均得到了一定改善。这个病例似乎不能仅仅归结为心理暗示。因为，显然，这个孩子输血前的症状，恰恰是反复放血之后出现的贫血导致的。输入羊血之后，至少其血容量有所提高，相关的症状随之稍有好转也就不足为奇了。在17世纪的欧洲，放血疗法是很多疾病的主要治疗手段，这与当时盛行的体液病理学说有关。在那个放血疗法盛行的年代，多少人就这么稀里糊涂地被放死了，甚至百多年之后的美国总统乔治·华盛顿之死据说也与放血疗法有关。相比之下，输血还是一个比较边缘化的治疗方法，只有极少数胆大的医生在探索。
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不过由于免疫反应的存在，异种之间的输血毕竟还是十分危险的事，很多病人均因输血而死。上述两例输入羊血而居然没死的人，只能说十分侥幸。由于输血是如此危险，所以这种方法多用于绝症病人——反正也是个死，不如用输血的方法试一试，兴许奇迹就在自己身上发生了。通常，输血前病人要立下志愿书，表明一旦死去与医生无关。看来即使是胆子大的医生，也深知输血的危险，不愿为此惹上麻烦。但是，丹尼斯到底还是吃了官司。
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1668年，一个三十四岁的男子安托万·莫鲁瓦（Antoine Mauroy）找到丹尼斯，自称因为情感问题被躁狂折磨七八年，今天摆脱了妻子的控制，希望接受输血疗法。丹尼斯详细记录了该男子接受输血之后的症状，包括肾区疼痛，恶心，睡了（昏迷？）一夜之后，排出了很多酱油色的尿液……这些症状均是典型的溶血反应，只是当时的人们还不知道机制。由于三天之后，该男子的尿液恢复了清亮，而且精神状态也有改善，丹尼斯还以为那种尿液是病人排出的对大脑有毒的某种物质。殊不知，那是血细胞被破坏后经肾脏滤过产生的血红蛋白尿。如果事情就此了结，也许输血技术的历史将会是另一个样子。可是偏偏几个月后莫鲁瓦想再输一次血，这一次，医患双方就没那么幸运了。输血后的第二天晚上，莫鲁瓦死了。
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由于丹尼斯所主张的输血疗法与当时盛行的放血疗法背道而驰，他在巴黎医师公会中树敌甚多。莫鲁瓦死后，三名医师公会的成员撺掇莫鲁瓦的老婆将丹尼斯告上了法庭。法庭上，巧舌如簧的丹尼斯据理力争雄辩滔滔，直逼得原告一方闪烁其词，搞得听众席上一干人等十分困惑：这架势，到底谁是被告呀？
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经过深入调查之后，一个令丹尼斯也没想到的真相是：虽然莫鲁瓦是在输血之后死掉的，虽然当时输血的死亡率奇高，可是莫鲁瓦真正的死因却是他老婆投毒。所用的毒药，正是古今中外赫赫有名的三氧化二砷——砒霜。这种入水之后无臭无味的毒药之王，不知道坏了多少好汉的性命，甚至也几乎毁了输血这项重大技术的发展。
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法庭最后宣判丹尼斯无罪，这个结果当然令巴黎医师公会的人们大跌眼镜。但欲加之罪何患无辞，以此为由，他们规定没有医师公会核心会员的同意，则不许再进行输血的尝试。这等于是行业内部禁止输血这一手段了，因为在其后的十年里，这些核心会员一次也未同意过输血治疗。1678年，即这一场官司发生的十年之后，法国议会干脆在法律层面禁止输血的实施，英国皇家学会也紧随其后禁止输血，1679年罗马教皇也颁布法令禁止输血。
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本来理查德·洛厄的动物实验事实上提示了输血可以用来救治缺血类的疾病，比如那条濒死的狗所表现出来的休克。可随后人们用输血来处理的情况，却多半是希望输入羊血可以改变人的性格，或治疗疯癫这类精神疾病，绝少有人意识到补血应该用于对付失血或缺血。因此，这种一开始正确但随后就跑偏了的探索，当时在欧洲被禁掉，想来也就没那么遗憾了。表面上看来，导火索似乎是丹尼斯的官司，但丹尼斯能耐再大，也断不至于得罪了整个欧洲。对输血技术的探索在这一时期遭遇重创仿佛是历史的必然。可我还是忍不住要假设，如果当时人们的实践就是为了对付失血，那么即使也有奇高的死亡率，可有关输血技术的一些关键性问题（比如血型）是否会提前解决呢？然而禁令高悬，探索者们纷纷退却，有关输血的研究，就此停滞了一百五十多年。又有谁能预料到，这个当时夺去众多人命的输血术，在几百年后居然成为造福苍生的救命之术。
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一纸禁令毕竟不能永远阻挡科学的进步，尤其挡不住人们面对死亡时竭力求生的本能。就在这艰难的抗争中，输血术渐渐复苏，仿佛是天际出现的一丝微光，使探索者们在漫漫的长夜之后，终于看到了一点点光明的希望。
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詹姆斯·布伦道（James Blundell, 1790—1877）是英国当时著名的生理学家和医生，他发现因出血濒死的狗，若及时输入另一只狗的血液即可获救，由此产生了将人的血液输给严重大出血的人以挽救其生命的设想。既然输狗血可以救狗命，那么救人命自然需要人血。作为后人，我们无论如何都觉得这本是自然而然的思路。在巨大的代价都成了过眼云烟之后，历史在输血的问题上仿佛画了一个圆，又回到起点。这一回，研究者们朝着正确的方向开拔了。
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1818年12月22日，布伦道为一个罹患胃癌（当时还没有胃癌的诊断，称其为幽门硬化）而濒死的病人，输入了14盎司（约400毫升）的人血（动用了好几个献血者，中间间隔数分钟），病人果然获得了一定程度的好转。但毕竟晚期胃癌在当时是不可治的，对身体造成的破坏也是多方面且严重的，输血仅是对胃癌造成的贫血情况有改善而已，病人还是在56个小时之后死掉了。
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工欲善其事，必先利其器，布伦道为输血设计了一系列别出心裁的装置。但由于当时的医生们尚不知道无菌操作的观念，也不知道如何抗凝，更不知道血型不合会导致致命性的溶血反应，因此再巧夺天工的设计也不能保障输血的安全实施，批判的声音自然不绝于耳。输血之路，即使找对了正确的方向，若没有傻子一般在崎岖中执著的坚持，最终也难以踏上成功的坦途。
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1818年至1829年，布伦道共实施例10例人与人之间的输血，其中4例获得了成功。第一个成功的病例是一位产后大量出血的妇女，她在接受了丈夫8盎司（约230毫升）的血后侥幸逃过了鬼门关，成为人类历史上第一个经由输血起死回生的产妇。这个病例后来发表在1829年的《柳叶刀》（Lancet）杂志上。这时，布伦道已经旗帜鲜明地对异种输血进行了批判，在肯定了异种输血的危险性后，主张同种输血。随后，大量产后失血的病人因此而获救。布伦道在这时便清晰地记录了有些病人在输血后出现的“发热、背痛、头痛和酱油色尿”这类典型的ABO溶血反应，只是无法给出合理的解释。布伦道在这一时期对输血发展的贡献可以说是至为关键的，毕竟一百五十多年的禁忌足以使多数人不敢越雷池半步。但匪夷所思的是，英国国家传记词典中，关于布伦道的词条，却只字未提他对输血方面的突破性贡献，倒是记载了他于1877年逝世时，身后留下了35万英镑的巨额遗产。
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继布伦道的研究之后，欧洲又有一大批生理学家通过自己的研究支持布伦道的发现和所提出的观点——摒弃异种输血，提倡同种输血。随着输血例数的逐渐增多，拜输血所赐活命的人自然不少，但医生们还是更关注那些莫名其妙的死亡。为什么有的人能获益，有的人反而速死了呢？
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1865年法国化学家路易·巴斯德（Louis Pasteur, 1822—1895）提出了疾病的细菌学理论；两年后英国外科医生约瑟夫·李斯特（Joseph Lister, 1827—1912）提出了著名的外科无菌原则，这一原则随即被引入输血的操作规程（很难想象当时用于输血的器具都没有规范消毒吧）；同时，人们也在探索更好的方法来阻止血液凝固。这些探索都是为了不断改进输血的安全性，但最头疼的事依然没有解决：为什么有的病人在输血后会出现布伦道所描述的那种情况，甚至有的还会因此而死去呢？当医生们越来越多地遭遇到这种现象时，就有人试图探究这背后的秘密了。问题充分暴露之日，也便是问题解决之时。
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两位德国的病理学家率先在溶血的问题上取得了认识上的突破。1874年，埃米尔·潘弗克（Emil Ponfick, 1844—1913）在描述异种输血后发生的溶血反应时，首先提出那种病人输血后排出的深颜色的尿不是血尿，而是血红蛋白尿。他最早提出血红蛋白一词，认为患者尿中的血红蛋白来源于供血者的血球破坏。他警告波罗的海医师协会要警惕异种输血的危险。伦纳德·兰多伊斯（Leonard Landois, 1837—1902）对既往大量输血病例进行了分析，并结合自己的研究于1875年发表了输血研究论文，提出如果一种动物的血细胞进入另一种动物的血清中，血细胞就会发生凝集或崩解。他认为输血失败和死亡病例是由于“血液不合”导致的溶血反应。既然异种之间的输血会发生溶血反应，那么人与人之间那些失败的输血案例是不是也是由于同样的原因呢？从此，人们的思考和探索逐步集中到“溶血反应”这一问题上来，有关研究开始向纵深展开。经过几百年艰难的探索，以无数条枉死的人命为代价，输血术中最关键、最核心的秘密终于要被揭开了。
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1899年，英国病理学家塞缪尔·乔治·沙托克（Samuel George Shattock, 1852—1924）发现，当正常人的红细胞进入肺炎患者的血清中时，将发生凝聚。他认为这与近期学者发现的肥达反应（伤寒血清凝集试验，用于诊断伤寒副伤寒）是同一原理，并将此结果于次年发表在《病理学杂志》（Journal of Pathology）上，推断这是炎症患者特有的现象。回顾这一发现，以我们今天的知识，不免要为沙托克万分遗憾了，他已经摸到了发现血型之路的大门口，却只在门缝瞥了一眼就跑开了。假如他继续扩大试验人群，用不同人的红细胞和血浆相混合，也许发现血型这一具有里程碑意义的世纪殊荣，就将归属于他了。可惜，虽然他也试验了健康人之间血清与红细胞的混合，其结果却恰恰支持了他最初的假设，因为他发现没有凝聚现象的发生。乖乖，谁让你找的几个人居然都是血型相同的人呢？
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在前人研究的基础上，奥地利生物学家卡尔·兰德斯泰纳（Karl Landsteiner, 1868—1943）于1900年采集了他自己及五名健康同事的血液，并分别混合其红细胞和血清。他发现，各个体的血清不与自身红细胞发生凝集反应，而他的两名同事之间的红细胞与血清交叉混合以后，则都会发生凝集反应。根据当时已知的抗原和抗体相结合的理论，可以推断血清中至少存在两种不同的抗体分别与红细胞上相应的抗原结合。兰德斯泰纳还发现他自己的血清可分别凝集两位同事的红细胞，而两位同事的血清并不能凝集自己的红细胞。兰德斯泰纳根据各人红细胞上抗原的不同和缺乏，将血液分为A、B、C三型（其中C型后被更名为O型）。
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1901年，兰德斯泰纳发表了有关血型分类的著名论文。次年他的学生在更大的人群（155例）中进一步证实，除了前述A、B、C三型外，还有第四种例外血型。这些人的血清与A、B、C红细胞均不发生凝集反应，但其红细胞可被A、B、C血清所凝集，表明其红细胞上存在A、B两种抗原，而血清中却没有抗A和抗B的抗体。可兰德斯泰纳当时认为这一发现只是例外，并没有将其作为一种独立的血型来考虑。直到1906年，有学者再次负责对当时的研究报告进行复查确认时，才明确了第四种血型的存在——AB型。至此，ABO血型系统的四种血型才全部被发现。
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