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表2 急性GVHD严重程度分度法
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急性GVHD的诊断应注意排除其他各种因素引起的类似临床表现：①急性GVHD出现的皮疹应与抗生素或其他药物、血清类引起的过敏反应、疱疹病毒感染相鉴别，一旦怀疑急性GVHD, 应尽早进行皮肤活检；②肠道GVHD应与病毒、细菌感染性腹泻及药物引起的腹泻相鉴别，为明确原因，肠镜检查和肠黏膜活检对确立诊断有重要帮助，对疑为CMV肠炎的患者可通过检测CMV的pp65抗原以确诊；③在造血干细胞移植过程中，约70％的患者会出现一过性的胆红素增高，但仅有15％是由肝脏GVHD所致。因此应与肝窦状隙阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS)、病毒性肝炎及药物或溶血引起的肝功能异常相鉴别。
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2．防治
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根据急性GVHD的病理机理，在有效控制急性GVHD的基础上，尽量使免疫功能不受到进一步的损害。根据急性GVHD发生的不同时期的病理生理学特点，采用相应的策略，以达到合理的防治目的。
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（1）针对组织损伤及细胞因子激活级联反应 急性GVHD的病理生理改变开始于异基因移植之前的预处理过程中，预处理方案损害宿主组织，损伤组织激活的细胞分泌多种炎性细胞因子，如IL-1、TNF-α、GM-CSF和IFN-γ，这些细胞因子可促进供者淋巴细胞的识别、活化。采用减低强度的移植预处理方案可明显减低炎症细胞因子风暴强度，继而减少急性GVHD的发生，特别是严重急性GVHD的发生。此外，在预处理阶段使用IL-11、角化细胞生长因子（KGF）和肝细胞生长因子（HGF）可以保护胃肠道黏膜屏障，防治因预处理化／放疗所致黏膜损伤而触发的急性GVHD。TNF-α是参与急性GVHD发生发展的重要的炎性细胞因子，应用抗TNF抗体英夫利昔（infliximab）或抗TNF受体抗体依那西普（etanercept)，不仅阻断TNF-α与其受体的结合，而且可溶解产生TNF-α的细胞。目前英夫利昔或依那西普已经用于急性GVHD的预防和治疗，特别是用于肠道急性GVHD的预防及治疗。
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（2）针对供者T淋巴细胞的激活 此阶段包括供者T细胞识别、激活，诱导IL-2受体表达和释放IL-2.目前广泛使用的防治急性GVHD的药物和方法主要集中在此阶段，用于抑制或清除活化的供者T细胞。防治急性GVHD的药物主要有：环孢菌素A（CsA)、他克莫司（FK506)、西罗莫司（Sirolimus)、霉酚酸酯（MMF)、肾上腺皮质激素等。防治急性GVHD的非药物途径：①T细胞去除，包括体内去T细胞和体外去T细胞（如应用ATG去除体内T淋巴细胞）；②通过阻断T细胞受体信号或共刺激信号以抑制T细胞活化，如采用CTLA-4-Ig竞争性地与CD80/CD86结合，可阻断APC与T细胞CD28的结合；③促使供者Thl型细胞向Th2型细胞转化，如利用Th2型细胞分泌的IL-4、IL-10抑制Thl细胞，减少IL-2和IFN-γ的分泌。
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（3）阻断效应细胞及炎性细胞因子的攻击 采用急性GVHD细胞因子中和抗体，如抗CD25单抗（daclizumab)、抗TNF抗体英夫利昔（infliximab）及抗TNF受体抗体依那西普（etanercept)，已用于激素耐药的重症急性GVHD的治疗。此外，可采用“诱饵受体”(decoy receptors)，如DCR3和Fas-IgFc、金属蛋白酶抑制剂或人源化FasL中和抗体阻断Fas/FasL途径，减轻急性GVHD所致的靶器官的损伤。
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（4）细胞水平防治急性GVHD 近年来，应用免疫或非免疫细胞用于防治GVHD的临床及基础研究日益增多，并取得了一定的疗效，间充质干细胞、CD4+ CD25+调节性T细胞、NK细胞等是目前用于急性GVHD防治的主要“细胞药物”。Katarina Le Blanc等应用间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）治疗激素耐药的重度急性GVHD患者，55位患者接受间充质干细胞输注后有30例（54.55％）获得完全缓解，9例（16.36％）获得部分缓解。“细胞药物”由于其无明显的毒副作用，可能会成为今后GVHD防治的重要手段之一。
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（二）慢性移植物抗宿主病
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1．诊断
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慢性GVHD多发生于移植后100d, 为移植晚期主要并发症，其发生率为30％～45％。可以累及身体的任何器官，其临床表现与自身免疫性胶原蛋白脉管性疾病相似，如口腔溃疡（扁平苔藓）、干燥性角结膜炎（keratoconjunctivitis sicca)、口干燥症（xerostomia)、多浆膜炎（polyserositis)、食管炎（esophagitis)、肝内阻塞性肝脏疾病、肌炎（myositis)、阻塞性肺病、阴道溃疡、硬皮病（scleroderma)、筋膜炎（fasciitis）等。由于其临床表现的多样性，临床医生对慢性GVHD的诊断、分级以及决定何时治疗很难取得一致，传统的按照移植后发病时间定义的诊断方法已经不能满足临床需要。最近美国国立卫生研究院（NIH）对慢性GVHD的诊断提出了新的标准，新标准以特异性的疾病表现为基础，慢性GVHD的诊断至少需要一个具有诊断意义的临床表现（如口腔黏膜苔藓样表现、阻塞性肺疾病、皮肤异色病等）；或者至少包括一个特征性的临床表现（如甲营养不良、秃发、白癜风样色素缺失等），但同时需要实验室检查或病理学检查证实（表4-13）。
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表4-13 慢性GVHD的症状和体征
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2．防治
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慢性GVHD没有特异性的预防方法，由于急性GVHD是发展为慢性GVHD的高危因素，故预防慢性GVHD的主要方法是减少急性GVHD的发生和降低急性GVHD程度。药物预防方面选用CsA等神经钙蛋白抑制剂，能减少慢性GVHD的发生及严重程度。
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慢性GVHD由于病变累及多个器官，而且伴血液学和免疫学功能障碍，因此慢性GVHD治疗较困难。慢性GVHD一旦明确诊断，选择治疗方案时需考虑以下危险因素：皮肤广泛累及、血小板减少、进展型慢性GVHD。强的松联合一种钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI)，比如CsA或者FK506，被认为是一线治疗的标准方案，使用该方案，高危患者的3年生存率为52％。难治性慢性GVHD患者对激素为基础的一线治疗无效，应进行二线治疗。二线治疗无标准的治疗方案，在过去十年内尝试的治疗方法包括：①抑制T细胞活性、增殖或存活的免疫抑制剂，如MMF、雷帕霉素（rapamycin)、抗IL-2α受体单抗等；②抗细胞因子或抑制B细胞的药物，TNF-a拮抗剂（etanercept)、利妥昔单抗（rituximab）等；③紫外线A照射（PUVA）和体外光疗（ECP)。以上治疗方案作为挽救治疗的总有效率在30％～70％以上，完全缓解率可达5％～50％。
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（三）肝静脉窦阻塞综合征（SOS)
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1．诊断
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肝静脉窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）又称肝静脉阻塞病（venoocclusive syndrome, VOD)，是造血干细胞移植后出现的一种严重早期并发症，其发生率为6％～54％死亡率为3％～67％居移植相关死亡的第3位。临床诊断标准为移植后21d内胆红素超过，34μmo1/L且至少有，以下3条中的2条：①肝肿大（通常疼痛）；②腹水；③体重增加超过原有的5％。实验室辅助检查有肝组织活检和肝静脉压测定，但易引起出血；其他非侵袭性检查包括影像学检查如超声、彩色多普勒、磁共振；血液学检查如检测TNF-α、IL-2、透明质酸（HA)、CA-125、纤溶酶原活化物抑制剂-1（PAI-1）等升高，AT-Ⅲ、蛋白C、vwF切割蛋白酶ADAMTS13活性降低。
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2．防治
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避免主要的危险因子仍然是预防SOS的最成功的方法，如患有急性肝炎的患者推迟移植期，降低细胞毒药物的剂量及分次TBI, 还可选择CD34阳性干细胞移植等。其他可能有效的预防方法有低剂量肝素、前列腺素E1、己酮可可碱（一种TNF-α阻滞剂）、熊去氧胆酸等。也可用新鲜冰冻血浆预防SOS, 有报道使用新鲜冰冻血浆加肝素预防，SOS的发生率为5.9％，而未预防及单用肝素的分别为15.7％与20％。
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