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第一节 艾滋病研究进展
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摘 要 艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency sydrome, AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染引起的传染病性疾病。1981年在美国首先发现，其病原体80年代早期被国际病毒分类委员会确认。HIV是一种能对人免疫系统产生破坏力的逆转录病毒，最后感染者并发各种严重机会性感染和恶性肿瘤。现在艾滋病呈世界性流行，全球共有3320多万人感染了艾滋病病毒，2007年全球艾滋病死亡人数为210万人，其中330000为儿童，非洲是艾滋病蔓延最严重的地区，超过3/4的死亡发生在非洲撒哈拉以南地区，艾滋病已对人类社会和经济发展产生了严重影响。HIV主要通过血液、体液、性接触和母婴传播。虽然在艾滋病发病机制研究和治疗药物开发上有了较大的进展，但目前还没有有效的疫苗可以用于艾滋病的防治，高效抗逆转录病毒治疗可延缓艾滋病病程，降低的艾滋病发病率和死亡率，但这些药物价格昂贵尚不能普及到所有国家。因此，预防HIV感染是目前控制艾滋病蔓延最主要的目标，提倡安全性行为和推行针具交换计划等措施是控制HIV进一步传播的重要手段。
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Abstract Acquired immune deficiency syndrome（AIDS）is a set of symptoms and infections resulting from the damage to the human immune system caused by the human immunodeficiency virus（HIV). AIDS was first recognized by the U.S. centers for disease control and prevention in 1981 and HIV, identified by American and French scientists in the early 1980s. This condition progressively reduces the effectiveness of the immune system and leaves individuals susceptible to opportunistic infections and tumors. AIDS is now a pandemic. An estimated 33.2 million people lived with the disease worldwide, and it killed an estimated 2.1 million people, including 330,000 children. Over three-quarters of these deaths occurred in sub-Saharan Africa, retarding economic growth and destroying human capital. HIV is mainly transmitted through blood, body fluids, sexual contact and mother to child transmission. Although the pathogenesis of AIDS research and treatment of drug development have been greatly on the progress, but there is no effective vaccine could be used for AIDS prevention and treatment. Antiretroviral treatment reduces both the mortality and the morbidity of HIV infection, but these drugs are expensive and routine access to antiretroviral medication is not available in all countries. Due to the difficulty in treating HIV infection, preventing infection is a key aim in controlling the AIDS epidemic, with health organizations promoting safe sex and needle-exchange programmes in attempts to slow the spread of the virus.
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艾滋病全名为获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency sydrome, AIDS)，1981年在美国首先发现，其病原体是一种能对人免疫系统产生破坏力的逆转录病毒，1983年命名为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）现已被国际病毒分类委员会确认。HIV感染人体后，病毒特异性地侵犯并损耗T淋巴细胞造成机体细胞免疫损伤，临床初始表现为无症状病毒携带状态，继而发展为持续性全身淋巴结肿大综合征（PGL）和艾滋病相关综合征（ARS)，出现发热、倦怠、盗汗、消瘦、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、全身淋巴结肿大、鹅口疮、口唇疱疹及带状疱疹等，最后并发各种严重机会性感染和恶性肿瘤。1994年以来，艾滋病在我国的发展速度明显加快，流行范围不断扩大。因此，控制艾滋病流行已是我国卫生工作的一项非常重要的任务，各科的临床医学工作者应提高对该病的识别能力，以达到对该病的早期诊断和采取必要的措施控制该病传播。
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一、病原学
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人类免疫缺陷病毒它属于逆转录病毒科慢病毒属（Lentivirus)，人类于1983年首次分离出HIV-1型，1986年又分离出HIV-2型。成熟病毒为圆形颗粒，直径为100～200nm，电镜下可见HIV是一个外包病毒囊膜的二十面体结构，囊膜表面有80个规则排列的突起。这些突起由外膜gp120蛋白和跨膜gp41蛋白组成，外膜蛋白gp120的球状物，突出于病毒包膜之外，另一端贯穿病毒包膜与运转蛋白gp41相接。此外，脂质双层膜上还散布着宿主细胞蛋白，包括病毒芽生时获得的MHCⅠ和MHCⅡ分子，病毒粒子含一个呈圆锥形的致密核心，位于中央，它由核蛋白包裹的基因组RNA和病毒酶组成。
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HIV基因组为单正链的RNA, HIV-1长约9.3kb, HIV-2长约9.7kb, 5’端有帽结构，3’端有Ploy（A）尾，中间有9个开放读码框架（ORF)。三个结构基因即gag、env和pol编码结构蛋白：gag编码核心蛋白，env编码包膜蛋白，pol编码病毒复制所必需的逆转录酶和DNA聚合酶，此外，HIV-1还有6个ORF可编码6种不同的蛋白，即三种调节病毒复制的蛋白：反式活性转录基因tat, 它在CD4+细胞受抗原刺激时，导致CD4+细胞内的病毒复制激增；病毒粒子蛋白调节因子rev和负调节因子nef有向下调节病毒复制作用。另三种蛋白与病毒成熟和释放有关：病毒侵染因子vif, 病毒蛋白vpu和病毒蛋白vpr。HIV-2基因中无vpu, 而在vif和vpr之前有病毒蛋白vpx。艾滋病毒生活周期的调控系统是复杂精密的系统，其中包括转录水平的调节（如LTR vpr tat基因），mRNA加工过程的调节（rev基因），病毒蛋白翻译调节（如tat基因）和病毒释放调节（如vpu和vpx基因）。除病毒增殖的正调节（tat, rev基因）、负调节（nef基因）外，还有病毒感染力调节（vif基因）。病毒增殖就是依赖于这些基因的调节结果，如正调节占优势，则HIV处于增殖性感染，如负调节占优势，则HIV处于潜伏性感染。
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HIV-1型高度变异，起源于中非，以后扩散到海地、欧美地区，HIV-2型仅局限于西非，二型核心蛋白有较强的交叉反应，但包膜蛋白有明显差别，如gp36。根据env基因序列分析结果，HIV-1型可分为A、B、C、D、E、F、G、H、Ⅰ、J和O型十一个亚型，各型间毒力有差异。两者感染的结果不同，HIV-1型是感染的主要毒株，一旦感染终身带毒，进展快，预后差。HIV-2型感染的潜伏期长，致病性低。
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HIV对外界抵抗力较弱，离开人体后不易存活。对热敏感，60℃以上可迅速被杀灭。常用的10％漂白粉，2％戊二醛，4％福尔马林等均可很快灭活病毒。
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二、流行病学
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HIV的传播途径主要是血液和血制品，性接触，共用针头及注射器吸毒。在性接触传播时，与性伴数和性伴HIV感染状态有关。一次性接触中，HIV传播与否与性别（由男性传染给女性的几率要大于女性传染给男性），是否患有其他性病、性接触方式（肛交较之阴道性交、口交传染的机会更大）、性交时是否使用避孕套等有关。我国男男同性恋的性传播要引起高度重视，有资料表明，一次无保护性性交中，HIV传播的几率为0.1％～l％。经血传播中目前静脉药瘾者共用注射器是导致HIV传播重要的途径。HIV尚可通过胎盘传播，患有艾滋病或感染HIV的母亲，将HIV传给其婴儿的几率介于15％～50％之间。我国主要在云南边境地区静脉吸毒传染，我国中原地区因职业献血而感染HIV的势头得到了有效的抑制，医源性传播在我国值得高度重视，妇女儿童的感染将会成为一个重要问题。在HIV-l型的11个亚型中，中国目前以B亚型和C亚型为主。
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自1981年发现首例艾滋病病例以来，世界上已有2500多万人死于艾滋病。目前全球共有3320多万人感染了艾滋病病毒，全球每天大约有7400人新感染艾滋病病毒，其中96％以上的人生活在中、低收入国家。2007年全球艾滋病死亡人数为200万人，全球艾滋病病毒感染者中，年龄在15～24岁之间的有1000万人，15岁以下的有250万人。非洲是艾滋病蔓延最严重的地区，撒哈拉以南非洲仍是重灾区，2007年该地区艾滋病病毒感染者占全球总数的68％，死于艾滋病的人数占全球的72％；亚洲为艾滋病泛滥的第二大陆，HIV感染人数已达740万，其中100多万为新增艾滋病病例，死亡50万人，若干年后感染人数将超过非洲；全球5岁以下儿童将有500万人通过母婴传播途径感染HIV。
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我国艾滋病处于总体低流行、特定人群和局部地区高流行的态势。我国从1985年发现第一例艾滋病患者以来，截至2008年9月30日，我国累计报告艾滋病例264302例，其中病人77753例，报告死亡34864例。2008年1～9月共报告发现艾滋感染者和病人44839例，报告死亡6897例。近年来，我国艾滋病流行呈现出新的特点，艾滋病疫情的地区分布差异大，艾滋病流行因素广泛存在，经性传播的比例开始超过静脉吸毒传播比例，性传播目前在许多地区已经成为艾滋病的首要传播途径，性传播比例的上升，是艾滋病流行从高危人群向一般人群扩散的标志。在性传播途径中，特别是男男同性恋性行为传播上升较为明显，高于性传播中异性传播所占比例。
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三、发病机制和病理
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AIDS的发病原理还不清楚，尚需进一步研究探讨。HIV感染人体后，主要的靶细胞为CD4+淋巴细胞，在被感染的细胞内完成细胞的复制。HIV在进入靶细胞时先需吸附在有相应受体的宿主细胞上，然后脱去包膜，暴露出核心和RNA核酸，进入CD4+淋巴细胞，在细胞内在逆转录酶的作用下，将RNA转录成DNA, 形成前病毒DNA, 该前病毒DNA整合到宿主细胞DNA, 转录成mRNA, 并翻译合成病毒所需的蛋白质，在宿主细胞表面重新装配新的病毒颗粒并释放，从而完成了病毒的生活周期。但科学工作者在几年前就已经意识到HIV-1表面蛋白与CD4分子结合并不足以导致病毒与细胞融合进入细胞，HIV-1成功地感染细胞可能尚需一个辅助因子。1996年发现这个辅助因子是位于细胞表面的某些趋化因子的受体，现统称为HIV的第二受体，趋化因子受体4（CXCR4)只能帮助嗜T细胞的HIV-1进入细胞，但不能帮助嗜巨噬—单核细胞HIV-1感染细胞。CCR5（C-C Chemokine receptor 5)是嗜单核巨噬细胞的HIV-1的第二受体，这是对AIDS发病机理的新认识，趋化因子、趋化因子受体的研究进展，为抗HIV-1药物的研究指出了新的方向；CCR5受体发生变异的个体，对HIV-1的感染具有明显的抵抗力，但健康状况正常，这一现象提示人们特异性地封闭CCR5受体，可能会抑制HIV-1对宿主细胞的吸附，达到治疗目的。
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目前认为HIV感染的发病机制大致为，当个体细胞感染了HIV, 感染初期机体免疫功能尚好可暂时清除，在T细胞和巨噬细胞内病毒复制呈相对静止状态，因而没有造成严重的T细胞和巨噬细胞损伤，临床上保持长期无症状携带状态。由于协同因素的刺激，T细胞和巨噬细胞内HIV可大量复制，使大量细胞在HIV侵入1～2周后发生细胞凋亡，大量病毒被释放，此过程周而复始，最终导致大量T细胞死亡，使人体T细胞明显减少，使这些病人从无症状期发展到ARS和AIDS, 患者免疫功能遭到严重破坏，导致免疫缺陷。临床上表现为各种机会性感染和继发性肿瘤的发生。HIV除可感染上述免疫细胞外，还可直接感染郎氏细胞、树突状细胞、枯氏细胞和神经胶质细胞，从而产生与HIV感染相关的神经系统病变和症状，当然，这些病变和症状也可能与神经系统的机会性感染（弓形虫病、新型隐球菌感染等）有关。
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HIV感染的一个重要的生物学特征是在培养中形成多核细胞（合胞体），在培养2～3天内能否有合胞体形成常常作为HIV感染外周血单个核细胞（PBMC）的重要标志。伴随着细胞病变可出现细胞的空泡样变，这主要可能是膜通透性改变的结果，合胞体的形成是否直接与病毒和细胞间的融合有关仍不清楚。在人体可表现为以下病理变化：
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（一）机会性感染
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由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性现原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少。常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变。卡氏肺囊虫感染引起的卡氏肺囊虫肺炎病变。巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变。分支杆菌属感染引起的肺结核病变等。由于严重免疫缺陷，在多种因素，尤其是致癌因子的共同作用下，可有卡氏肉瘤、淋巴瘤或其他恶性肿瘤发生。
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（二）淋巴结病变
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包括反应性病变和肿瘤性病变，主要有四种类型。Ⅰ型：滤泡增生性淋巴结肿大，在淋巴结肿大期最常见。主要是淋巴结生发中心发生淋巴滤泡增生、增大、融合。有两个特点具诊断价值；①滤泡周围淋巴细胞冠状明显减少；②生发中心的渐进性小淋巴细胞浸润。Ⅱ型：类血管免疫母细胞性淋巴结病，较为少见。其特点是弥漫性淋巴细胞增生，滤泡生发中心模糊不清，大量淋巴细胞浸润，从而成为混有淋巴细胞的免疫母细胞巢。其皮质深部和滤泡间可有免疫母细胞和浆细胞浸润，以及大量血管性增殖，酷似血管免疫母细胞性淋巴结肿大，与之不同的是滤泡和窦结构尚存。Ⅲ型：淋巴细胞缺失的淋巴结病。正常结构消失，淋巴结减少，代之以纤维水肿或纤维变，含有浆细胞、免疫母细胞性组织细胞、少量淋巴细胞。可由于结核性干酪样坏死或病原体在淋巴结内迅速大量繁殖导致淋巴结内淋巴细胞完全消失。Ⅳ型：卡氏肉瘤的局部淋巴结及其他淋巴瘤。主要表现为血管裂口旁梭形细胞增生，能清楚显示血管裂口边界。伴有含铁血黄素巨噬细胞和胶原纤维的沉着。一般而言，淋巴结的最初病理变化为淋巴结滤泡增生。这种病变可以稳定也可消退，也可或快或慢地向Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型发展，而Ⅳ型只有在已确诊的艾滋病患者中才能看到，发展至Ⅱ型时，常说明病变已进入快速进展期，不久即可发展成艾滋病。
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（三）中枢神经系统病变
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HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。
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四、临床表现
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（一）临床分期
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