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1700635771 2.弥漫性血管内凝血
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1700635773 重型肝病和内毒素两者均引起DIC, 如两者合并存在,则发生DIC的可能更大。Wikinson报告14例发生DIC的暴发性肝衰竭者中,9例有内毒素血症,而内毒素阴性组只有1例发生DIC。
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1700635775 给动物注射非致死量内毒素(“封闭”网状内皮系统),24h后第二次注射同样的内毒素,数小时后动物即发生DIC, 在血液中可查到脱落的内皮组织,提示内毒素引起DIC的始动因素是血管内皮损伤,后者激活内源性凝血系统而发病。此外,内毒素还可激活因子Ⅶ、对血小板凝聚有促凝的作用。内毒素性休克及休克引起的组织缺氧、酸中毒等因素也能损伤血管内皮,参与DIC的发生。局部过敏(schwartzman)反应表现为局部皮肤坏死,可能是内毒素引起的DIC的一种特殊形式。
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1700635777 重型肝病发生DIC的机理是:①肝细胞坏死和红细胞破坏释出“凝血活酶样”物质,激活了外源凝血系统;②暴发性肝衰竭多由暴发型肝炎引起,肝炎病毒或抗原抗体复合物可损伤血管内皮,激发内源凝血系统;⑧肝病时网状内皮系统受损或者肠源性内毒素“封闭”了网状内皮系统,以致不能有效地清除血中的促凝物质(如内毒素)和已被活化的凝血因子(如因子Ⅳa、Ⅹa、Ⅵa);④肝病时抗凝血酶Ⅱ、Ⅲ以及血浆素原等在肝内合成减少,相应地增加了已活化的凝血因子的活力。
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1700635779 现将肝病、内毒素引起DIC的机理概括如图9-7。
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1700635784 图9-7 肝病、肉毒素引起DIC的过程
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1700635786 暴发性肝衰竭、内毒素血症并发DIC常呈急性经过(急性型DIC),在肝衰竭及毒血症发生后数小时至1~2d发生DIC, 病程急剧。出血严重,常有低血压或休克,预后极差。失代偿期肝硬化发生DIC, 常先有一较长的高凝期,其时只有血液凝固性增高的表现,典型症状(出血及内脏栓塞所致的功能减弱、微血管病性溶血性贫血等)常在数天至数周内发生(亚急性型)。
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1700635788 3.急性胃黏膜糜烂出血
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1700635790 失代偿期肝硬化和急性肝衰竭时均易发生胃出血,发病机理主要是内毒素激活激肽系统,使组织缺血;它亦阻碍细胞代谢,致黏膜抵抗力降低,部分患者的出血与内毒素引起的DIC或应激反应有关。Clemente等报告肝硬化合并急性胃黏膜糜烂7例中,6例LALT阳性。重型肝病并发胃出血者并不少见,经尸解证实,出血为胃肠道黏膜糜烂和肺泡破坏所致。ETM诱发DIC, 使胃肠道黏膜和肺泡微血管有血栓形成和局部组织缺血,可能是引起局部糜烂、坏死的主要原因。但也有人认为这类患者多有肝功能衰竭,胃黏膜糜烂可能与肝病本身有关。因此ETM和消化道出血的关系有待进一步研究。
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1700635792 4.肝性腹水与腹水感染
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1700635794 Tarao等报告,29例肝硬变腹水患者中75.9%有内毒素血症,而17例无腹水的肝硬变患者仅为23.5%,两者有显著差异。显然,内毒素在腹水形成上可能具有一定作用。
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1700635796 现知肝血流输出道受阻使肝窦压增高,在腹水形成上有重要意义。血管对内毒素的反应是肝脏静脉输出道的迅速阻塞,门脉压升高。这可能是与内毒素所致的星状细胞肿胀、肝细胞微绒毛肿胀、血小板凝集及纤维蛋白沉积等作用有关。而有人认为是内毒素本身对肝脏血管的直接作用。
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1700635798 Tarao发现的内毒素血症阳性、有腹水的肝硬化患者腹水的蛋白含量比内毒素阴性的高1倍,可能是内毒素引起的毛细血管对血浆中大分子物质通透性增加的结果。而腹水含量增高,又提高了腹水的胶体渗透压,反过来加速腹水生成。内毒素血症不断损伤肝细胞,致使白蛋白合成与对激素(如醛固酮)灭活功能发生障碍,特别是内毒素对肾功能的影响,对导致内毒素血症阳性肝病患者发生难治性腹水起着重要作用。内毒素对晚期肝硬化难治性腹水的影响有:①腹水感染;②影响肾功能;③内毒素还可直接损伤血管壁,在受损血管内容易形成血栓。门脉高压时,门腔短路在腹膜间形成交通支,血栓形成或血管壁损伤可使交通支破裂引起血性腹水。
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1700635800 5.引起局部变态反应(schwartzman)
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1700635802 ETM可诱发类似猩红热,麻疹样的多种形态皮疹,易误诊为发疹性传染病。另ETM患者易并发过敏症状,且更易发生输血反应。
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1700635804 6.并发肝肾综合征
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1700635806 晚期肝硬化和暴发性肝功能衰竭时常并发功能性肾功能衰竭,甚至急性肾小管坏死。Wilkinson用LLT测定19例功能性肾功能衰竭者的血浆内毒素,其中15例LLT阳性,而6例急性肾小管坏死者的LLT均为阳性。他还在一组暴发性肝功能衰竭病例中发现肾小球滤过率<25ml/min者均有ETM, 而>40ml/min者均无ETM。
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1700635808 肝病时ETM对肾脏的作用可能是:①使肾血管强烈收缩,致肾内血液动力学发生改变,形成皮髓分流,肾脏缺血。但并不引起肾实质性的损害,一旦病因去除,肾功能可逆转。②使机体发生Schwartzman反应,造成肾小球和肾周围毛细血管内纤维蛋白沉淀和血管栓塞。严重时可导致肾小管急性坏死,甚至肾皮质坏死。尚有报道内毒素可激活肾素—血管紧张素系统,提高肾血管对儿茶酚胺的敏感性。ETM所致的功能性肾功能衰竭和急性肾小管坏死是肝硬化死亡的主要原因之一。有人统计死于肝性昏迷的患者中73%~84%存在肾功能衰竭。
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1700635810 7.肝内胆汁郁积
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1700635812 内毒素通过一些炎性介质的产生降低肝细胞膜外侧钠依赖性牛黄胆酸盐协同转移(sodium-dependent taurocholate cotransporter, Ntcp)蛋白的表达(约达90%)和钠—钾ATP酶的活性(约50%),引起肝内胆汁郁积性黄疸。
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1700635814 8.内毒素与肝性脑病
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1700635816 脑水肿是暴发性肝衰竭最常见的合并症,Warc等对32例因大块性肝坏死而死亡者作了尸检,发现16例有脑水肿,并认为暴发性肝衰竭伴发之脑水肿以细胞毒性为主,但亦可导致血管源性脑水肿,北京地坛医院尸检诊断认为急性坏死的14例中有10例有脑水肿,并提出脑水肿可能是暴发性肝衰竭时肝昏迷的主要原因。
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1700635818 内毒素阻断糖原异生,故往往伴有严重低血糖,致使肝星状细胞功能受到抑制,进而影响对内毒素的清除与胰岛素的分解代谢。由于高胰岛素血症有助于脑水肿的形成,因此,内毒素在肝性脑病发生中具有一定作用。
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