1700636020
1700636021
阴沟肠杆菌（E. cloacae ）是肠杆菌属中最常见的条件致病菌，多见于应用过广谱抗生素后的病人，可引起下呼吸道感染如化脓性支气管炎、肺炎及肺脓肿等。阴沟肠杆菌败血症常继发于粒细胞缺乏症和癌症患者，其临床表现类似其他革兰阴性杆菌败血症，但不同的为病死率高、发病率高、多有抗生素应用史。也是外科手术后感染的重要致病菌，已达第四位，占心脏手术后感染的1％～6％，其中25％的病人常与金葡菌感染同时存在。
1700636022
1700636023
本菌耐药机制既存在产ESBLs酶，又存在产AmpC酶，即形成了ESBLs+AmpC=SSBLs（超广谱β-内酰胺酶），使治疗带来了更大的困难。AmpC β-内酰胺酶具有很强的可诱导性，通常情况下，AmpC酶不表达或低水平表达，但在β-内酰胺类抗生素存在时，该酶产量显著上升。AmpC酶的表达受amp复合操纵子（包括4个不连锁的基因ampC、ampR、ampD和ampG组成）调控。近来发现一些阴沟肠杆菌染色体上控制酶高水平表达的AmpD基因发生突变，产生有功能缺陷的AmpD（N-乙酰葡糖胺-L-丙氨酸酰胺酶）时，由ampR基因编码的AmpR（诱导性反式转录调控因子）即以激活子状态发挥作用，使阴沟肠杆菌AmpC酶活性比诱导前提高数百倍，甚至1000倍达到去阻遏持续高产水平，导致对β-内酰胺类抗生素耐药，并抵抗酶抑制剂而使复合抗生素也会出现失效（见图9-9）。据浙一医院报道144株阴沟肠杆菌对奥格门汀、头孢呋辛的敏感率均在25％以下，对氨曲南、头孢噻肟、环丙沙星、他唑西林和阿米卡星的敏感率仅在35％～55％之间，而对舒普深、头孢吡肟敏感率在60％以上，对亚胺培南的敏感率高达98.61％。因此，临床上可选用后两类抗菌药物治疗，对去阻遏持续高产型AmpC酶感染者只能选用头孢吡肟或亚胺培南。
1700636024
1700636025
1700636026
1700636027
1700636028
图9-9 AmpC酶的表达调控示意图
1700636029
1700636030
7．嗜麦芽窄食单胞菌感染
1700636031
1700636032
1700636033
嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotro phomonas maltophilia）是一种非发酵的革兰阴性杆菌，1995年前称为嗜麦芽假单胞菌。在人类及动物体内、水、牛奶中及住院病人的呼吸道及伤口中常可分离到此菌，但主要为细菌易生而非感染致病菌。近年来随着临床应用碳青霉烯类抗生素的明显上升，使该菌在临床上的分离率逐渐增加，已成为医院感染的重要致病菌。大多发生在免疫功能低下且伴有严重基础病或使用化疗、放疗及肾上腺皮质激素等一些病人中。临床上多见于呼吸道感染（占50％以上），其次为泌尿道感染（占25％以上）或其他部位感染。由于该菌外膜的低渗透性，是造成多种抗菌药物耐药的原因之一，对亚胺培南存在着天然耐药，其耐药率几乎100％。又因该菌能产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的金属β-内酰胺酶（MBL)，不仅对β-内酰胺类抗生素耐药，并且对β-内酰胺酶抑制剂敏感性差，还能水解碳青霉烯类抗生素，是当前最为棘手的条件致病菌。据国内报告药敏试验敏感率＞60％有复方磺胺甲唑及替卡西林／克拉维酸（特美汀）；＞40％～50％的有头孢他啶、哌拉西林／三唑巴坦（特治星）、环丙沙星及舒普深。多西环素（强力霉素）或米诺环素（美满霉素）也有一定的敏感性。上述药物可供临床治疗中选用。
1700636034
1700636035
8．不动杆菌感染
1700636036
1700636037
主要为鲍曼不动杆菌（Acinetobacter Baumanni）感染（占80％～90％）。该菌广泛存在于自然界、医院环境及人体皮肤的条件致病菌，也是人体呼吸道的寄居菌。在呼吸道有慢性炎症，特别是一些慢阻肺（COPD)、呼吸道防御机能下降或支气管癌病人中，当该菌成为优势菌时就可引发严重的呼吸道感染。多药耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）的出现，它可在住院病人中尤其在ICU造成暴发流行，如肺炎、脑膜炎及泌尿道感染等，尤其最近报道的呼吸机相关肺炎必须引起高度重视。
1700636038
1700636039
本菌存在着多药耐药机制，对β-内酰胺类抗生素主要是产β-内酰胺酶，易经质粒结合方式获得耐药性，常有多种耐药质粒共存。也可由染色体介导的β-内酰胺酶，也可由PBPs的改变及外膜蛋白通透性降低机制而导致耐药。近来本菌发现碳青霉烯酶（D类酶），即OXA-23、24、25、26、27及OXA-51、58等都能水解头孢他啶、亚胺培南及酶抑制剂，其中OXA-51/69-like目前也被确认为鲍曼不动杆菌染色体天然携带的一组碳青霉烯酶基因（见表9-9）。对氨基糖苷类抗生素的耐药主要是产生修饰酶（AAC、APH及ANT)。据国内报道药敏试验耐药率比较高的有头孢噻肟（38.3％）、庆大霉素（30.9％）、氨曲南（89.2％）、哌拉西林（42.9％）、头孢他啶（32.8％）及头孢吡肟（26.1％）；耐药率较低的有亚胺培南（2.8％）、环丙沙星（2.9％）、阿米卡星（12.8％）、舒普深（13.0％）及左氟沙星（23.6％）。据2007年CHINET监测网数据表明，我国临床分离的鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南和头孢他啶的耐药率分别达到35.3％、38.9％和52.4％。临床上治疗可选用氨苄西林／舒巴坦、喹诺酮类（如环丙沙星、左氟沙星、莫西沙星）、头孢派酮／舒巴坦（舒普深）或亚胺培南等，但对碳青霉烯类耐药者，多推荐多粘菌素E联合其他抗生素（如利福平、头孢吡肟、派拉西林／三唑巴坦等）。有报道替加环素（Tigecycline, 甘氨酰环素类抗菌药）治疗多药耐药菌株（MDRAB）感染的总有效率达到76％，可考虑选用。
1700636040
1700636041
表9-9 鲍曼不动杆菌的OXA型碳青霉烯酶
1700636042
1700636043
1700636044
1700636045
1700636046
9．嗜肺军团菌感染
1700636047
1700636048
嗜肺军团菌（Legionella pneumophilia）感染暴发流行报道较多，但在国内对散发军团菌感染重视不够。由于该菌培养需在2.5％CO2孵箱中培养、培养基营养要求较苛刻，又因为痰中正常菌群对军团菌的影响，从痰标本中检出比较困难，一般医院很难作出病原学诊断，造成误诊、误治甚至引起死亡者较多，病死率可高达40％。本菌在自然界中广泛存在，在人工管道的水源中如医院空调冷却水、淋浴头、辅助呼吸机等所产生的气溶胶颗粒中均带有此菌。据国外报道军团菌感染占社区获得性肺炎的3.4％，占院内感染肺炎的5.9％。国内报道肺炎住院病人中，经血清学及PCR检测军团菌感染约占27％，已成为医院感染值得重视的致病菌。
1700636049
1700636050
军团菌肺炎临床特点为高热占多数，热程常超过2周，应用退热药或糖皮质激素效果较差，以干咳、胸痛及呼吸困难较多见，并易造成多器官损害。X线可见以胸水、肺边缘影、片状影及两肺病变比例较高。实验室诊断采用：①取痰、胸水标本作嗜肺军团菌巨噬细胞感染力增强子基因PCR法检测LP特异DNA; ②血清作间接免疫荧光抗体法检测LP抗体呈4倍以上增高或单一效价1:256以上才可诊断；③尿中可溶性抗原的检出：用酶免疫测定法，已有商品试剂盒（德国Biotest公司产品）可检出LP 1－14型（国内主要为1、5、6、9型及麦氏军团菌）。
1700636051
1700636052
由于本菌为细胞内寄生菌，又能产生β-内酰胺酶及乙酰转移酶，故β-内酰胺类及氨基糖苷类抗生素均效果不佳（有效率仅为2％），只有在细胞浓缩的红霉素及利福平最为有效（有效率为96％），其次为氟喹诺酮类也可能有效（有效率为63％），并发现应用肾上腺皮质激素者会减低抗菌药物的有效性，并延长病程。
1700636053
1700636054
10．李斯特菌感染
1700636055
1700636056
李斯特菌属主要有4种：①产单核细胞性李斯特菌（Listeria monocytogenes); ②去硝基化李斯特菌（L. dentri ficans); ③格兰李斯特菌（L. grayi); ④茂兰李斯特菌（L. murryi)。仅产单核细胞李斯特菌是人和动物的病原体。该菌为细胞内寄生菌，能在单核－巨噬细胞内长期生长繁殖，并可以菌血症的形式随血液循环中的巨噬细胞播散至全身，引起中枢神经系统、肝、脾、肺等脏器感染。李斯特菌是一种食源性病原菌，主要通过消化道排出，广泛污染水、土及周围环境，通过奶酪、牛奶、冰淇淋、生牛肉、羊肉、香肠及多种蔬菜等食品经口传播。孕妇感染后可通过胎盘或产道感染胎儿或新生儿是本病的主要特点之一。临床可有妊娠期李斯特菌病、新生儿李斯特菌病；免疫功能缺陷或低下也易感染本菌。
1700636057
1700636058
从标本（脓液、血、脑脊液、骨髓、羊水等）中分离到细菌是诊断本病的关键。由于该菌培养易被实验室误认为污染菌而提前抛弃，不作进一步鉴定，使临床诊断率不高，因此标本送检时最好注明疑似李斯特菌感染。血清抗体IgM升高，PCR法有助诊断。治疗一般以氨苄西林或阿莫西林加氨基糖苷类为首选；磺胺类如SMZ+TMP也有效。头孢菌素（包括三代）及喹诺酮的疗效尚未肯定。
1700636059
1700636060
【思考题】
1700636061
1700636062
1．常见致病菌的耐药机制及其新进展如何？
1700636063
1700636064
2．试述常见耐药致病菌感染及抗菌药物治疗的选择。
1700636065
1700636066
参考文献
1700636067
1700636068
[1] Thornsberry C. The application of information technology to global surveillance of antimicrobial resistance. 3rd International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance. 1SAAR（Seoul, Korea), 2001, 25-33.
1700636069