1700636070
[2] Sahm DF, Karlowsky JA, Kelly LJ, et al. Need for annual surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae in the United State: 2-year longitudinal analysis. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45
:1037-1042.
1700636071
1700636072
[3] Fridkin SK. Vancomycin-intermediate and -resistant Staphylococcus aureus: what the infectious disease specilist needs to know. Clin Infect Dis, 2001, 32
:108-115.
1700636073
1700636074
[4] Galimand M, Courvalin P, Lambert T,. Plasmid mediated high-level resistance to aminoglycosides in Enterobacteraceae due to 16SrRNA methylation, Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47
:2565-2571.
1700636075
1700636076
[5] Perez F, Hujer AM, Hujer KM, et al. Global challenge of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii, Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51
:3471-3484.
1700636077
1700636078
[6] Bieudo M, Canarelli B, Thomas D, et al. Succesive emergence of extended-spectrum beta-lactamase-producing and carbapenemase-producing Enterobacter aerogenes isolates in a university hospital, J Clin Microbial, 2008, 46
:1037-1044.
1700636079
1700636080
[7] 朱德妹，张婴元，汪复．2006年上海地区细菌耐药性监测．中国抗感染化疗杂志，2007，7(6)
:393-399.
1700636081
1700636082
[8] 马越，姚蕾，陈鸿波等．中国51家医院2000年葡萄球菌属临床分离株的耐药性．中国抗感染杂志，2002，2(1)
:24-26.
1700636083
1700636084
[9] 骆俊，沈继绿，徐晓刚，等．耐碳青霉烯类抗生素不动杆菌的β-内酰胺酶研究．中国抗感染与化疗杂志，2007，7(2)
:79-81.
1700636085
1700636086
[10] 骆俊、吴卫红、徐晓刚．耐亚胺培南革兰阴性杆菌产碳青霉烯酶的研究．中华检验医学杂志，2007，30(5)
:510-513.
1700636087
1700636088
[11] 龙北国、江丽芳主编：高级医学微生物学．北京，人民卫生出版社，2003
:104-110.
1700636089
1700636090
[12] 向倩，游学甫，蒋建东．超广谱β-内酰胺酶的分子生物学研究进展．中国医学科学院学报，2006，28(2)
:298-303.
1700636091
1700636092
（马亦林）
1700636093
1700636094
1700636095
1700636096
1700636098
内科学新进展 第六节 细菌耐药机制研究概况
1700636099
1700636100
摘 要 抗菌药物的应用日益增多，细菌耐药性问题也日趋严重，已成为全球关注的问题。本文介绍了细菌对β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类以及大环内酯类等临床常用抗菌药物耐药的主要机制。细菌通过产生各种灭活酶、膜通透性下降、靶位改变、外排泵高表达、生物被膜形成等机制造成细菌耐药或多重耐药。
1700636101
1700636102
Abstract With the increasing use of antimicrobial agents, the resistance of antimicrobial agents has become a severe problem in the world. The research progress on resistance mechanism of antimicrobial agents including β-lactam antibiotics, aminoglycoside antibiotics, quinolones, and macrolide antibiotics et al were reviewed in this paper, including inactive enzymes production, deceleration of drug permeation, alternation of the drug target, acceleration of efflux pump, bacterial biofilm and so on.
1700636103
1700636104
从20世纪40年代Flemming发现青霉素起，各种抗生素和化学合成抗菌药不断出现，对控制人及畜禽感染性疾病发挥了巨大的作用。但近20年来，随着抗菌药物的广泛应用，各种病原菌对抗菌药物的耐药性日趋严重。目前抗菌药物耐药产生的速度快于科学家发现新抗菌药物的速度，而抗菌药物的滥用又促进了细菌耐药性的增长。耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效，增加治疗成本，同时缩短新药的应用周期，增大了新药的研究与开发成本，因此耐药性问题已经引起人们的广泛关注。
1700636105
1700636106
一种抗菌药物若要有效清除病原菌必须满足3个条件。第一，抗菌药物必须能穿透细菌且以足够的量到达靶位；第二，抗菌药物在与特定的靶位作用之前不能被灭活；第三，细菌中必须存在敏感性靶位。因此，细菌可以通过改变外膜通透性，主动外排使抗菌药物不能到达靶位；产生灭活酶及钝化酶使抗菌药物失活；改变靶位使抗菌药物不能与之结合等机制产生耐药。但一些多重耐药菌株其耐药机制并非独立存在，而是由两种或更多种不同耐药机制共同造成。细菌对抗菌药物耐药主要机制有：
1700636107
1700636108
一、外膜蛋白的缺失或数量的减少
1700636109
1700636110
对革兰阴性杆菌而言，外膜通透性对抗菌药物进出菌体至关重要。革兰阴性细菌细胞壁两侧具有内膜和外膜两层膜，其中内膜结构与真核细胞中的磷脂双分子层生物膜相似，具有很高的流动性；而外膜脂质成分与多数生物膜不同，主要为脂多糖（lipopolysacharide, LPS)。脂溶性药物难以通过细胞外膜。外膜中存在由孔蛋白（porin）组成的充满水的传送通道，这些蛋白质在维持细胞的通透性方面起着重要作用。孔蛋白镶嵌于细胞外膜的脂质层中并和胞外相通，建立起胞内胞外物质交换的通道，能让亲水性物质如β-内酰胺类抗生素通过细菌外膜进入细胞。细菌可通过改变外膜孔蛋白组成和数量比例来改变其通透性。某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”(intrinsically resistant)，即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1％。
1700636111
1700636112
不同的细菌有不同的孔蛋白，目前研究较多的是大肠埃希菌。大肠埃希菌的主要孔蛋白有OmpA、OmpF、OmpC, 另外还有PhoE、LamB。参与药物运输的主要有OmpF和OmpC, 大部分亲水性小分子物质都可经这两种通道进入胞内。目前认为能够通过孔蛋白扩散的抗菌药物除了β-内酰胺类抗生素以外，还有氟喹诺酮类、四环素、氯霉素、氨基糖苷类等。许多氟喹诺酮类药物（分子量为232～400D, 在中性溶液中呈两性离子状态）和β-内酰胺类抗生素都主要通过OmpF进入胞内。OmpF、OmpC均由ompB基因调控。OmpF的低表达或缺失对某些药物的通透性产生明显影响，而OmpC则影响不明显。当OmpF比例增大，膜孔蛋白通透性增加。反之则通透性减低，膜通道关闭。
1700636113
1700636114
细菌在接触抗菌药物后，可使外膜通道蛋白发生非特异性或特异性的改变，使与抗菌药物通透有关的外膜孔蛋白表达减少。OmpF和OmpC均为非特异性蛋白，当OmpF蛋白的基因失活，使OmpF蛋白丢失，结果可使亲水性的β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素等抗菌药物不能进入细胞而产生耐药。影响较大的抗菌药物是β-内酰胺类（如D2微孔蛋白丢失造成铜绿假单胞菌耐药）和氟喹诺酮类（大肠埃希菌的OmpF突变株耐药）。引起孔蛋白低表达的突变株都可因药物内流减少而导致耐药性的上升。但是，大肠埃希菌单纯OmpF缺失株对亲水的喹诺酮类抗菌药物的耐药性仅呈两倍的增加，这有可能是由于OmpC代偿性增加的结果。另外，OmpF的表达水平也可受温度、渗透压等环境因素的影响；当温度下降、渗透压降低时，OmpF的表达水平增加。而在高渗、高温环境时，OmpF的表达水平受到明显抑制。
1700636115
1700636116
亚胺培南是通过细菌的OprD孔蛋白（D2)通道进入细胞的，亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌大部分存在OprD（外膜特异性通透蛋白）基因表达的降低或缺陷，使菌株的OprD（D2)通道通透性降低，使亚胺培南无法进入或减少进入菌体，导致耐药。
1700636117
1700636118
OprD耐药的发生需与染色体β-内酰胺酶两种耐药机制并存，根据对阴沟肠杆菌耐药模式的研究，亚胺培南的MIC取决于进入胞质的抗菌药物分子数目与被β-内酰胺酶所抑制的药物分子数目之差。铜绿假单胞菌的耐药机制也可能如此。
1700636119
[
上一页 ]
[ :1.70063607e+09 ]
[
下一页 ]