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主要利用11C、18F制备的标记化合物对中枢多巴胺转运蛋白(DAT)进行显像和定量测定,提供DAT功能活动。此外,5-羟色胺转运蛋白(5-HTT)显像及去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显像也都在研究中。
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二、PET与脑科学研究
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1.脑发育、成熟和老化
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早在20世纪80年代,PET显像就被用于脑发育研究。新生儿期,脑葡萄糖代谢占优势的部位是初级感觉运动皮质、丘脑、脑干和小脑蚓部,提示此阶段脑功能主要用于支配完成初级固有的反射活动。至出生后12周,尽管额叶仍处于低代谢,但基底节和颞、顶叶皮质代谢明显增高。至1岁,包括额叶在内的脑葡萄糖代谢已接近成人,而额叶认知功能在9个月左右已经具备。11C-MET显像表明,为满足4~5岁儿童脑发育过程中蛋白质合成的需求,中性氨基酸由血液入脑的转运能力明显增加,超过成人5倍多,以后随年龄增长而下降。成熟期,局部脑血流、氧代谢和葡萄糖代谢在静息状态下相对恒定,但视觉皮质的血流量、血容量和氧代谢明显高于其他皮质,感觉运动皮质的氧提取率相对较低。脑代谢与血流灌注相互匹配,当代谢增加时,局部血管阻力降低,使得血流增加直至建立新的平衡。PET显像对脑老化研究发现,正常人脑皮质尤其是额叶以及尾状核、豆状核的葡萄糖代谢随年龄增长呈下降趋势,78岁老人较18岁年轻人的CMRglc平均减少26%。脑血流、氧代谢及纹状体多巴胺D1、D2受体密度也随脑老化降低。老年人多巴胺转运蛋白减少约25%~37%。PET取得的这些成果为认识正常脑发育、脑成熟和脑老化过程以及相关疾病的诊治提供了很有价值的资料。
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2.脑功能活动及其定位
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人脑具有十分复杂的功能活动,诸如感觉、运动、记忆、思维、语言、认知等。对高级脑功能的研究和开发是近代脑研究的重要方向和内容。脑葡萄糖代谢、脑血流及氧利用均被用于脑功能研究,基本方法是将刺激状态与静息状态比较以观察其变化。刺激方式有多种,包括视觉刺激、听觉刺激、肢体运动及联合刺激。PET显像可以对多种脑功能活动进行定位,评价不同作业时脑代谢改变程度,观察不同刺激作用下各脑区的相互协同,判断神经功能缺失与脑皮质损伤的关系。研究表明,视觉刺激使得枕叶代谢增加,简单图像只激活枕叶内侧初级视觉皮质(PVC),复杂图像则激活包括辅助视觉皮质(AVC)在内的整个枕叶。单耳听觉刺激使得对侧上颞叶代谢增高20%~25%,语言和音乐同时刺激则双侧颞叶和额叶代谢增高,记忆作业时海马活性增加。单侧手指运动使对侧中央前回和辅助运动皮质代谢增高约19%。近年采用H2O2脑血流显像发现,执行高指令语言认知作业(如同义词合成和词语复述)时左侧下额叶被激活,右小脑活性也增力。
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3.神经递质、受体和转运蛋白
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从分子水平看,神经元之间的突触联系是通过神经递质和神经受体相互作用实现的,此外,单胺类递质还有相应的选择性重摄取转运蛋白(transporter)将大部分失活的神经递质运回突触前膜进行再利用或进一步分解。近20年来,随着显像剂开发研制,已经能够利用PET技术分别进行神经递质、转运蛋白特别是神经受体的活体显像。多巴胺系统是PET研究较为深入的部分,涉及数十种放射性示踪剂。根据18F-FDOPA转换成18F-fluorodopamine的速率,可以反映多巴胺合成情况以及氨基酸脱羧酶(AADC)的活性,已发现AADC在尾状核和壳核活性最高。PET显像发现,D1、D2受体均以纹状体分布浓度最高,脑皮质D1受体多于D2受体。利用二室或三室模型及几项动力学参数,可以描述PET配体与多巴胺受体结合的数量、结合能力、解离能力及其他内源性神经递质竞争情况,故是一种定量显像,并已用于脑老化、情感变化、Parkinson病(PD)、Huntington病、精神病、成瘾性疾病、受体拮抗剂和激动剂以及神经精神药物等研究。11C-nomifensine最早用于DAT显像,以后又有11C-cocaine、11C-methylphenidate、18F-FPCIT等。由于DAT定位于突触前膜,所以PETDAT显像可作为表达多巴胺能神经元功能的指标,其灵敏度高于FDOPA, 已成功地用于脑老化和PD研究。脑内单胺氧化酶(MAO)的作用是将DA氧化为相应的醛。PET显像也被用于MAO研究,包括其局部分布、合成率及抑制作用。11C-deprenyl是最多用的显像剂,给药后分布与MAOB分布相平行,此方法可以评价MAO被抑制的药理学效应。其他如多巴胺能神经元的反应性、局部葡萄糖代谢和局部血流与多巴胺系统的关系等也可采用PET研究。除多巴胺系统外,PET显像对于脑内5-羟色胺(5-HT)受体、乙酰胆碱受体、阿片受体、γ-氨基丁酸受体、β-肾上腺素受体以及腺苷受体等均有应用,特别是新型显像剂的合成展示了良好的前景。
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三、PET与脑部疾病
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1.脑肿瘤
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放射治疗和动脉内化疗是治疗原发性恶性脑肿瘤的基本方法。治疗后会造成局部组织坏死,但也可能仍有肿瘤细胞残存并成为日后复发的隐患。CT、MR对此判断比较困难,FDG在肿瘤部位则呈现异常放射性浓聚,经测量有增高的葡萄糖代谢。因此,PET是鉴别组织坏死与肿瘤残存或复发的有效方法。PET还可以评价脑肿瘤的恶性程度,将肿瘤灶放射性与脑白质(T/WM)和脑皮质(T/C)比较,当T/WM>1.5和T/C>0.6,提示高等级(high grade)肿瘤,否则为低等级(low grade)肿瘤。脑肿瘤对FDG的摄取与患者预后密切相关,代谢明显增高者平均存活期仅7个月,低代谢者为33个月。当18F-FDG与11CMET联合显像时,可使肿瘤分级和预后估价更为准确。
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2.癫痫
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癫痫根据病因分为原发性和继发性两类。针对药物难治性原发性部分发作的癫痫患者,手术切除癫痫灶是有效的治疗方法,而成功的关键是术前准确定位。这类患者头皮脑电图(EEG)、CT、MR检查约半数以上难以发现明确病灶。FDG PET研究表明,癫痫发作期病灶部位葡萄糖代谢增高,发作间期则代谢减低。依据此特征对癫痫灶进行定位诊断,尤其对结构显像阴性的颞叶癫痫可作出60%~90%的正确判断。病理学观察显示,这些部位往往存在神经胶质增生、变性或神经细胞发育不良,但范围多小于PET所见异常代谢区。近年研究已发现,与癫痫发作有关的局灶性脑皮质发育不良在MET PET显像上呈放射性摄取增高。当PET结果与EEG或MR相吻合时可依此进行病灶切除,无需皮层深部电极脑电图(ECoG)检查;若PET不能提供明确定位灶,即使EEG异常,仍需用ECoG进行精确定位。
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3.痴呆
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随着人口老龄化,老年期以及老年前期痴呆的研究、诊断和治疗越来越受到重视。FDG PET显像可用于不同类型痴呆的鉴别诊断。血管性痴呆表现为多发性非对称性代谢减低;Pick病痴呆以额叶受损为特点;Wilson病痴呆主要受损部位在豆状核;而Huntington病痴呆无论早、晚期尾状核代谢始终减低。Parkinson病伴痴呆(PDD)除颞顶叶代谢减低外,纹状体糖代谢异常,特别是初级视觉皮质CMRglc明显减低,侧枕叶中度减低,中颞叶相对保留。至于Alzheimer病(AD)PET影像也具有特征。PET显像还可用于痴呆的病情评价。随着病程进展,可见脑皮质内低代谢区数目增加,范围扩大。晚期患者,受累脑叶多波及额、颞、顶、枕各叶甚至还有小脑损害。痴呆患者的神经功能缺失症状往往与低代谢或低灌注区相吻合。有明显语言功能障碍或出现失语时,可见左额、颞、顶叶以及外侧裂区代谢明显减低记忆缺失者,双侧中颞叶血流灌注减低且以右侧为著。
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4.帕金森病
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帕金森病(PD)的主要病理改变是黑质和黑质纹状体通路发生变性,神经细胞功能丧失,导致多巴胺含量明显减少。PET显像可从不同角度对PD进行研究并用于临床。18F-dopa显像发现,PD患者纹状体放射性摄取明显减少,提示多巴胺含量减少。18F-FDOPA显像表明壳核放射性摄取与肢体运动减少密切相关,尾状核则与记忆损害相关。当采用定量计算时,PET结果可以准确评价PD进展程度。单侧PD患者早期,患肢对侧豆状核氧代谢和葡萄糖代谢相对增加;双侧PD呈全脑CMRglc减低伴发痴呆者尤以顶枕叶损害更明显。近年采用18F-FPCIT行多巴胺转运蛋白显像发现,PD早期患肢对侧壳核后部示踪摄取减少,中后期则两侧受损。多巴胺受体显像在PD早期多为轻度增加或无明显改变,以后随病情加重而减少,提示调节功能减退。
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5.脑血管疾病
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近年来,急性脑梗塞早期介入治疗引起重视,但要取得满意疗效必须准确判断梗塞区脑组织是否存活。应用PET氧代谢显像或葡萄糖代谢显像,结合脑血流显像进行分析可对此做出明确判断。当局部血流明显减少而氧代谢或糖代谢保持正常,说明病灶区脑组织仍然存活。若梗塞区rCBF低于12ml/(min·100g)及rCMRO低于65μmol/(min·100g),说明脑细胞的死亡已不可避免。另外,乙酰唑胺(ACZ)介入PET显像获得CBF、OEF及通过时间(TT)可用于闭塞性脑血管病外科治疗(如颅外、颅内旁路手术)前后血流动力学变化和储备能力的评价。采用H215O脑血流显像配合激发试验可为脑动静脉畸形(AVM)的处理提供帮助。此法能够清晰地显示AVM病灶与脑功能区的关系。
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6.精神疾病
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精神疾病诸如精神分裂症、躁狂抑郁症等是一类以精神活动紊乱为主要症状的疾病,而精神活动是大脑的机能,脑内化学变化会引起外部行为改变。FDG PET显像和受体显像均已用于精神疾病的研究。针对精神分裂症的PET显像发现,额叶葡萄糖代谢减少和相对的基底节代谢增高;尾壳核多巴胺D2受体密度增加或虽密度正常但活性明显增高。双相障碍抑郁期,其幕上结构的葡萄糖利用率呈弥漫降低,减少约25%轻度躁狂期代谢率与正常对照相近。受体显像发现这类患者中部分患者具有与精神分裂症相当的D2受体增加。此外,5-HT受体功能受损和GABA受体活性下降在精神疾病中也起作用,说明这类疾病与神经受体关系十分密切。
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四、PET与神经精神药物
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已往药物研制主要依靠化学实验和动物实验,如今利用PET进行活体显像,为药物开发和应用提供了新的手段。
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通过PET显像研究阿片制剂缓解疼痛的机制发现,放射性标记的阿片制剂在丘脑中部高度浓聚,丘脑侧面则很少,说明该处是阿片受体丰富的部位。11C-卡芬太尼(carfentanil)显像表明,卡芬太尼主要与μ型阿片受体结合,丘脑和尾状核活性最高,额叶皮质居中,小脑最低。运动和应激反应可激发内啡肽分泌,参与竞争阿片受体,使聚集减少。采用阿片受体阻断剂纳洛酮后,除可得到被阻断的影像外,还能获得剂量—反应曲线,由此定量求出阻断剂的效应。针对PD患者行多巴胺受体显像,显像正常者用左旋多巴治疗效果明显;显像不正常提示突触后神经元损伤,则左旋多巴疗效不佳,应该使用多巴胺受体激动剂如溴麦角隐亭。丙炔苯丙胺(deprenyl)是MAOB抑制剂,11C-deprenyl显像发现,在药物对MAOB抑制作用解除后新酶合成并恢复效应的半衰期平均为40d; 同时发现10mg/d的剂量可使MAOB完全受抑。多巴胺受体显像定量测定可帮助预测和评价抗精神病药物(如氟哌啶醇)的临床疗效。当治疗有效且剂量适宜时,可见纹状体放射性较治疗前受到适度抑制。一般来说,大约70%~80%的多巴胺D2受体被抗精神病药物占有时可取得满意疗效;若受体占有率达80%~90%就会出现药物的副作用。因此,PET显像一方面可从分子水平研究药代动力学、药理作用和,作用机制,另一方面对于临床正确使用药物同样有指导作用。
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【思考题】
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