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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 [:1700647442]
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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 8 来自百分之一
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在1993年于柏林举行的国际艾滋病大会上（这是史上最令人沮丧的艾滋病会议），耶森正等着听沃克发表演讲。在那前一年，即1992年，沃克发现了一位奇特的患者；这位患者于1978年在旧金山感染了HIV，但是当时他并不知情，而是后来在B型肝炎疫苗试验时，从当时采集的血液样本中检测出来的。奇怪的是，这位男性患者虽然从来没有服用过抗病毒药物，但体内却维持着健康的T细胞水平，而且没有进展成为AIDS。沃克对一种免疫细胞特别感兴趣，这种细胞叫杀手T细胞，是免疫系统的突击兵。这些细胞就像是训练有素的杀手一样：它们有一套精心调校过的机制，能侦测出有癌症、受到感染，或是因种种因素受到破坏的细胞。一旦它们辨识出哪个细胞必须杀掉，它们就会释放出细胞毒物：这是能够让细胞膜破裂的酶，最后会将细胞杀死。
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这些杀手细胞辨认癌症细胞或受HIV感染的细胞的方式在很大程度跟个人的遗传有关。免疫系统的指挥官，亦即辅助性T细胞，在其表面有能够辨认入侵者特定部分的受体。但是，这些受体光靠自己无法辨认出病毒或入侵者的片段，它们必须先认识病毒。因此，入侵病毒的蛋白质（即第3章提到的抗原）会由另一种细胞转介给T细胞上的受体，顾名思义，这些细胞就叫作抗原呈现细胞。抗原呈现细胞遇到病毒时，会把病毒吃掉，再将病毒的抗原，放在自己的细胞表面上，就像是征服者会高傲地把敌军手下败将的首级放在棍子上展示一样。
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任何人看到木棍上绑着一颗人头，都会被吓到采取行动，一个被训练成要杀死免疫系统敌人的指挥官更是如此。可是，如果指挥官看到的，只是绑在木棍上的一根手指呢？这就没那么可怕了。每个人的遗传物质，会决定自己的细胞表面要展示病毒的哪个部位。有些人的细胞表面可能会展示一颗头颅（这样子就清楚地表示一定要采取行动），但有些人遇上同样的入侵者，展示出来的却可能只是一根手指。指挥官依然会动员，对入侵者发动攻势，但是不会像看到敌人首级那样，动员出全部的突击兵（我们生物学者对人体部位的描述有时候有点毛骨悚然，敬请见谅）。
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免疫系统的反应不只取决于一颗头颅或一根手指，木棍本身也一样重要（挂着敌人首级的东西叫HLA，不过我们就姑且称它为木棍）。这根木棍不只挂着入侵者的首级，更会决定要展示入侵者的哪个部位。每个人木棍里的遗传物质，会决定要把敌人的哪个部位展示给免疫系统看。这一点很关键，因为展示的部位（是一颗头颅？还是一根手指？）会决定免疫系统的反应。
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指挥T细胞上的受体（TCR）、入侵者碎片（抗原），与木棍（HLA）三个分子之间，会发生一项关键的交互作用，图8.1即为这项交互作用的图示。分子之间的结合，决定了免疫系统被动员的强弱。因此，如果我们有一套特别的基因，那么身体将病毒展示给指挥T细胞的受体时，它看起来像是木棍上可怕的人头。我们的指挥T细胞会接收到警示，突击兵细胞就会进入严格戒备的状态。反之，我们的基因也有可能跟我们作对，让展示给受体的病毒碎片，看起来像是一根没有危害的手指。
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沃克建立了我们关于杀手T细胞的见解，以及它们如何在基因动员之下对抗HIV。可想而知，当他遇见一位没有进展成为AIDS的HIV携带者时，他马上就开始想，那个人的T细胞在做什么，以及HIV是怎么样被展示给指挥T细胞的。在当时，很可能没有任何其他的医生会做出这样的联想。虽然沃克并不太清楚这位患者体内发生了什么事，但他知道这件事非同小可。那年夏天，沃克前往柏林的时候，他兴奋地准备报告手上的结果，也更想知道其他医生是否看过类似的病例。
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图8.1 免疫系统怎么在木棍上展示敌人首级
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对付入侵者的反应为何，取决于三种分子之间的交互作用。首先是抗原呈现细胞上的人类白细胞抗原（HLA），其次是抗原（即病毒的一个小碎片），最后是T细胞上面的T细胞受体（TCR）。这三个分子结合在一起的方式，会决定免疫系统反应的强弱。
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参加同一场会议的还有何大一，他在1990年的时候搬到了纽约。他在纽约大学医学院担任研究员，急切地想开始在洛克菲勒大学进行新艾滋药物的临床试验。他知道AZT的限制，但他希望在柏林听到好消息。
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这是一场失败的研讨会。列在首位的就是AZT。这种药物根本没办法控制病毒；AIDS的死亡率不断攀升。会议上也有许多其他药物试验的结果发表出来，但没有任何一项有用。有一项名为“协和”（Concorde）的试验，是在患者感染初期、尚未出现症状的时候让他们服用AZT，但这项试验毫无用处。其他针对HIV生命周期特定阶段而开发的新药，也纷纷惨败。有一项研究是针对一种新的药物组合，但有些研究人员认为，这项研究刻意操纵了统计数据和研究团体，来得到误人的正面结果。这个掩饰的把戏并未得逞，随之而来的反应，火药味十足，与会人士指控该团队作弊。有一位研究人员看到误导的数据时相当恼火，在讨论的时候，她气愤地问道：“罗氏制药付给你们多少钱，才让你们说这些话？”与会的人都说，这场研讨会的气氛让人非常难堪。总计有8个临床试验，在热切的期盼下开始进行，却都只得到负面的结果。仿佛这一切都还不够，更糟的是，死亡率是有史以来最高的一次。
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耶森跟他的弟弟、妹妹和安德鲁坐在研讨会台下。虽然此时他的弟弟和妹妹在工作上还没有接触到AIDS患者，但接下来数年间，他们的医学生涯都将是由这个病毒塑造出来的，弟弟阿尔内甚至会跟耶森一起在同一间诊所工作。耶森听到德国总统首度提及AIDS，这历史性的一刻让他相当难忘，但接下来的事情让他更震惊。根本没有什么新的想法，也完全没有希望。安德鲁在两个月前才刚刚确诊感染病毒，耶森本来期望在会议上找到一些有希望的新药。他本来确信，一定会在某个新开始的临床试验里听到一些好消息，最后却是什么都没得到。即使是HIV领域的超级明星何大一都没能提出什么，这让他无法相信。他坐在研讨会台下，开始哭了起来。没希望了，安德鲁会死。
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1993年的柏林艾滋病大会，让那些迫切需要新药来治疗HIV的人彻底梦碎。他们等着使用的新药，距离美国食品药品管理局核准使用还有两年的时间。这种药就是沙奎那韦，是根据HIV蛋白酶的晶体结构设计的。1989年时，大家都以为默克集团是第一个解读出病毒蛋白酶晶体结构的团队，但是罗氏制药的分子病毒学家却知道，真正的结构其实有相当大的差别。根据目标物的模型，他们开发出了药物R03I-8959，也就是沙奎那韦。没有人会想到，AZT（针对逆转录酶的药）加上沙奎那韦（针对蛋白酶的药）会形成强劲的加成药效。将AZT与沙奎那韦结合起来后，两种药物在细胞里的浓度分别会大幅提高，让这两种药更能攻击病毒的复制机制。接下来的几年内，这种被称为“高效抗逆转录病毒治疗”或“鸡尾酒疗法”（HAART）的复合疗法会经过证实，可以击倒病毒，让血液（但不含病毒窝）里检测不到病毒。
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此时，我们可以快转3年，到1996年7月的艾滋病大会，何大一向台下展示了一张扭转一切的幻灯片。这张幻灯片证实了现今看起来再明显不过的事情：一般的HIV感染者每天会复制出数十亿个病毒。这项数据是一个转折点。我们现在很难相信，但在这场会议之前，医学界甚至对于感染是否需要治疗都意见不一。在这场会议之后，一切都明朗了：患者必须接受抗病毒药物治疗。更好的消息是，此时有新的药物可以用了。1997年，《新英格兰医学期刊》里的两篇论文证实了1996年会议上报告的事情：鸡尾酒疗法能将死亡率降低60%到80%。1996年的艾滋病大会与1993年的柏林会议正相反，这场会议充满乐观的气氛，“治愈”二字也盘旋在1996年的会议上，虽然与会人士没有明讲，但大家脑子里都这么想。改变局面的，是一票新的蛋白酶抑制剂。1996年会议里乐观之情所潜藏的，是希望这种鸡尾酒疗法的药效会够强，强到足以遏止这种传染病大流行。研究人员希望，这些药物能将体内的病毒清光。引领这些盼望的，就是何大一；这位研究人员是蛋白酶抑制剂的先驱人物，让各地的新闻宣告艾滋病时代的终结。不过，虽然这项新的鸡尾酒疗法向前迈进了一大步，但它不是治愈的疗法；至少此时还不是。
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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 9 但是，医生，我不觉得自己生病了
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1996年时（一如现在），专家对于应该何时开始服用抗病毒药物治疗最好，仍然没有取得共识。虽然有些科学家提出假设，认为及早治疗有可能带来好处，但没有具体证据支持这一点。许多患者难以忍受这些药物，药物的副作用千奇百怪，从精神方面受到干扰，到肠胃不适、脂肪分布改变。在纽约地狱厨房区的圣克莱医院里，AIDS病房挤满了饱受这些副作用之扰的男男女女。有一位男性患者只想要吃冰块，没办法吃固体食物。另一位则处于失智状态，不仅感到混乱，还有幻觉。几乎每个人都有凹陷的双颊，这个特征有如小说中文在身上的血红赤字般，标记着这个人就是HIV携带者。由于副作用的种类太多，医生没办法依循一般的通则，而必须自行判断是否该立即开始治疗，或是等到病毒的影响在患者身上出现后再开始。
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大多数人感染HIV时，都只有一个病毒。它会进入一个细胞，接着开始进攻。它的受害者是T细胞，一种白细胞。无论感染途径为何，病毒的攻势都主要会从肠道和直肠开始。我们通常会认HIV是血液疾病，因为绝大多数的研究和实验都集中在身体的这个部分，但事实上，病毒大多在肠道和直肠里进行复制；那里有一个非常密集的白细胞网络，当中包括T细胞。肠道内含有绝大部分的身体免疫系统：超过70%的T细胞都位于肠道内，而非血液里。肠道是HIV与许多其他感染的战场。HIV在通过消化、性交传染，甚至是静脉血液传染后，首先与免疫系统交战的地方就在肠道里。非经由肛门的性行为，以及静脉血液传染，为何会让HIV在肠道里进攻？我们并不清楚其原因为何，但有可能跟我们过往的免疫系统有关。
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HIV之所以能攻破进入T细胞，是因为细胞表面的蛋白质所致。HIV需要两种蛋白质，才能溜进细胞里。第一种是CD4，具有CD4蛋白质的T细胞是免疫系统的指挥官，会整合攻势，命令作为突击兵的杀手T细胞杀进战场，清除病毒。HIV会先辨认出指挥官，并先行将它们击倒；这是一个聪明的策略，因为少了指挥官，免疫系统就无法整合对抗HIV的攻势。
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