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朱恩和莱文继续他们的研究，这些观察让他们印象深刻。朱恩将他们的实验室迁到宾夕法尼亚大学，并在2004年接待了一位老朋友的拜访。这位老朋友是戴尔·安多。在该年落脚于桑加莫生物科技公司之前，安多曾短暂任职于好几家不同的生物科技公司。他为朱恩带来了一个疯狂的点子：用“星际大战法”来治疗HIV。安多假设，他们“如果能打倒HIV进入T细胞所需要的辅助受体呢”？这主意听起来疯狂，但更疯狂的是安多拥有的数据。他们能够打倒辅助受体的效力只有1%。耗费时间和金钱在这样没效率的技术上真是疯了。若是其他人，而不是他的朋友安多提出来，朱恩有可能否决整个想法。但事实就是，朱恩告诉莱文这个点子，然后不屑一顾地加了一句：“是啦，最好这样行得通。”
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1995年，爱德华·兰菲尔创立了桑加莫生物科技公司。出于对基因疗法的强烈兴趣，兰菲尔曾为索马堤克斯工作，这是搭上基因疗法风潮的创投公司中的一家。就基因疗法而言，这是一个充满挑战性的时期。几乎每个兰菲尔想要取得的基因都已经有人拥有，知识产权上的限制正在弱化这个新产业。兰菲尔坦言：“这很不理想，你只能取得你有办法得到的东西。”
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在协商这些复杂交易的过程中，兰菲尔开始关注斯里尼瓦桑·钱德拉塞加兰的研究。钱德拉（朋友都这么叫他）曾是约翰霍普金斯大学杰瑞里·博格实验室的博士后研究员，当时他创造了锌指核酸酶（ZFN）并且取得了专利，这是一种小型的基因编辑机器。为了制造它们，钱德拉将两种从自然界借来的机制组合在一起。第一种是锌指，锌指在研究非洲爪蟾的RNA时首度被发现。科学家纳闷这种生物的RNA如何坚固地黏附在特定一种蛋白质上。他们发现，秘密在于一种蛋白质的特殊结构，它有着拉长如指状的结构，以锌离子为中心连接在一起。在自然界中，这是一个完美的例子，说明了如何瞄准特定的DNA并将之抓起来，这个东西就是锌指。钱德拉将几种锌指蛋白质缝合在一起，然后将它们附着于一种能切割DNA的酶上。这些被称为限制性核酸内切酶的酶，最早是在细菌里发现的。神奇的是，细菌用这些酶来击退病毒。酶将入侵者的DNA从原生的DNA内切除。这些酶是分子生物学和克隆的有力工具，让科学家能够切割他们正在研究的DNA，并重新排列。钱德拉将锌指的DNA抓取特征和限制性核酸内切酶的DNA切割能力结合，创造了一种全新的工具。
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不过，索马堤克斯对锌指核酸酶兴致索然，但这没有阻碍兰菲尔，他知道自己已经找到一种强大的新科技。在被知识产权法所困扰，使基因疗法陷入瘫痪之后，兰菲尔很感激有了这个全新方法来塑造基因。他决定孤注一掷，成立自己的公司。靠着家人和朋友，他筹措了75万美元来开创他的事业。回想那些年时，兰菲尔说他“应当很害怕才对”。不过，那些年却令人感到振奋。
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用这个来对付HIV的想法是数年后，戴尔·安多加入公司时才有的。他和桑加莫的科学主管菲利普·格里高利构思了一项计划，想利用锌指核酸酶的专一性来攻击HIV进入T细胞所需的辅助受体。每个锌指都被设计成只黏附在基因的特定部位。桑加莫为HIV设计的锌指核酸酶专门瞄准CCR5，而且只会瞄准CCR5。锌指会与DNA的12个碱基——A、T、G、C——相匹配。若要去除CCR5基因，只抽出一条DNA链是不够的，因为细胞会修复它。应该要将编码CCR5的两条DNA链切割，因为细胞无法好好修复双链断裂。我们的修复酶需要互补单链所包含的信息才能重建基因。这就像是破坏一栋建筑，如果只拆掉一面墙，只要依靠剩余的墙的结构也能修复。但假使我们拆掉所有墙，建筑就完了。
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因为这个理由，两个锌指核酸酶被送入细胞核。每个锌指朝着它特定的目标前进：编码CCR5基因的单链DNA（见图25.1）。锌指黏住DNA，将分子牢牢抓住。只有当DNA已经在其掌中，锌指核酸酶才会开始进攻。如果各自行动，任何一个酶都没有切割DNA的能力。但当两个锌指核酸酶完美排列，它们就成了一个二聚体，两半合一，能精准地切割双链DNA。这就是对付HIV的方法。使用专门针对CCR5的锌指核酸酶，它们就能将T细胞表面的CCR5一扫而尽，阻挡HIV进入细胞。
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基因疗法有潜力作为疫苗，防止接触病毒的健康人士受到感染。它也可以是一种治疗方法，将病毒从那些蕴藏病毒的人体内消灭。这是一种极为创新的方法，可能太过创新了。对于大部分头一次听说这一方法的科学家而言，实在太疯狂了。
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图25.1 锌指核酸酶将CCR5移除的方式
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两个锌指核酸酶被送入一个细胞，每个都包含能够黏附CCR5基因的区域。当它们都黏着在基因上，伴随着它们的限制性核酸内切酶会结合并且让双链DNA断裂。被施予锌指核酸酶的细胞没办法制造CCR5蛋白质，因此将HIV阻于门外。
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朱恩也不例外。尽管如此，因为命运之故，朱恩的背景可说是为这项不寻常的计划量身定制的。20世纪90年代培养T细胞的那些日子，让他有了处理CCR5和HIV的经验。他正在积极寻求治疗癌症患者的基因疗法，并对如何将其应用在HIV上感兴趣。他有操纵和移植血液细胞的经验。这些要素结合在一起，让他有完全适切的经历，来进行这项看起来疯狂又复杂的计划。事实上，以这项计划所需的混合研究经验来说，很难想象有其他研究人员有办法应付。
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朱恩和他的团队勉强地从桑加莫那里取得CCR5锌指核酸酶，并在直接由病人身上提取的T细胞上开始进行测试。他们私底下嘲笑这种方法，称其为对付HIV的星球大战。他们处理难搞的人类细胞，然后找到办法让干扰CCR5的方式更为完善。而后，他们将细胞注射到小鼠模型中。不过这不是随便一个小鼠模型：朱恩和他的团队选了一个人源化小鼠模型。
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人源化小鼠是动物模型领域的最新趋势。在动物身上模拟疾病的问题是，其永远无法完全模仿人体内的病原体。人类疾病在小鼠身上的表现与在人类身上的不一样。以HIV来说，问题相当严重。小鼠不会感染HIV，因此我们转而使用猴子感染模型来替代。但即使是在我们的灵长类表亲身上，我们也遇到了问题。除了黑猩猩，猿猴类不会感染HIV，但由于它们在野外濒临绝种，黑猩猩已经不得再被用作动物模型。反之，我们用的猴子模型感染的是SIV，亦即猴免疫缺陷病毒。SIV是HIV的近亲，其行为与人类的相似，但绝非一模一样。SIV有超过40种病毒株，各自原生于不同的灵长类物种。尽管有多样的病毒株可供选择，但从基因上看，最常用于研究的SIV病毒株中只有50%与HIV的病毒株相符。
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HIV和SIV之间最大的不同，可能在于大部分的SIV不会导致疾病。病毒在猴子体内繁殖，却没有太大影响，猴子依然可以正常生活。随着时间的推移，病毒和猴子的共生逐渐修正，进化替病毒与宿主之间稳定的休战状态铺平了道路。猴子可以如此，但人类不行，原因在于它们与SIV共存的时间比人类久，可能超过3.2万年。相较之下，HIV只有100年来适应我们，而SIV有的是时间来解决这些问题。
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因此，大部分SIV模型并不太适合用来研究HIV。因此，研究人员开发了SIVmac，将一种从白颈白眉猴身上提取到的SIV，置入恒河猕猴体内。恒河猕猴是一种在野外不会自然感染SIV的猴子。因此它们还没有时间适应病毒，尤其是来自另外一种猴子的病毒。这就是为什么SIVmac行为更像HIV：它会致病，甚至致死。
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所有进入临床试验阶段的HIV疫苗，都是通过SIVmac模型进行的。虽然导致疫苗失败的因素不计其数，但通往这些失败疫苗的道路都是铺在恒河猕猴身上的。尽管疫苗能让猴子幸免于感染SIV，但研究人员无法将之成功转换至人类身上。这两种病毒，还有猴子和我们之间，存在太多差异。
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人类通常要7年到10年才会发展成AIDS。在SIVmac模型中，通常6个月内就会达到罹患AIDS的状态。这6个不安的月份，特征是极端高量的病毒，还有恶化的CD4+ T细胞。比较这两种病毒的病程，SIVmac只不过貌似HIV而已。
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使用猴子模型产生的其他问题是费用（安置灵长类，以及对灵长类进行实验，需要大型且具有足够资金的猿猴中心），还有取得足够的猴子本身也是个全然不切实际的事情。在统计数据全然依赖研究规模的科学界，这是个难以化解的问题。即使如此，SIVmac仍是唯一的选择。它可能不是最好的，但它是唯一能测试HIV疗法的动物模型。
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情况本是如此，但后来人源化小鼠模型出现了。小鼠一直是动物研究的宠儿，因为要取得大量小鼠很容易，而且维护它们也不贵。然而，小鼠的问题是，它们和人类并不太像。最常用于研究的小鼠品系称为B6，与人类的基因组有85%的相似度。相较之下，恒河猕猴的相似度是95%。差异不只存在基因中，也存在于那些基因的表达上，有许多并不相似，特别是在免疫系统方面。一项针对炎症性疾病的研究表明了这一点。在这项研究中，人类基因和鼠类基因的表达并不相符。这些差异产生了临床后果：利用小鼠测试研发出来的150种败血症药物中，没有一种在人体试验中有效。
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要是有一种动物模型，能结合小鼠模型的简易和费用，还有猴子模型的临床相关性，那该有多好。既然自然界并不存在这种例子，研究人员只能自己制造：人源化小鼠模型于焉而生。简单来说，这个模型对小鼠的基因进行了改良，使它没有自己的免疫系统，然后为它植入人类的细胞和组织。因为小鼠没有免疫系统，它不能抗拒人类组织，反而会让人类细胞繁殖，在小鼠体内形成一个稳定的人类免疫系统。
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该模型有时是用干细胞制成的。人类干细胞会找到小鼠的骨髓，并将自己安置在骨髓中。从这里，它们形成了人类免疫系统的所有细胞，在全身的血液、肾脏、肝脏、胸腺、肠道、淋巴结，甚至大脑中形成了复杂的组织网络。在某些小鼠身上，它们会创造出原本不存在的组织。例如，在某些没有胸腺的小鼠身上，干细胞可以自己形成该器官，一簇紧密的全新人体组织，不断地供应成熟的T细胞。
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