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科学家评估,发现具有Delta32突变,而且配对相符的骨髓捐赠者,概率是千万分之一。由于脐带血不用完全与患者的血液相符,只需要找到具有Delta32突变的捐赠者,事情因此变得简单得多。这正是研究人员做的事情。小男孩要先接受化疗和放疗,以销毁他充斥着癌细胞和HIV的免疫系统。然后,他们再注入天生能抵抗HIV的脐带血细胞。研究人员希望这个男孩可以像布朗一样,一举治愈他的癌症和HIV。男孩接受变异的脐带血细胞一小时后,布朗打电话给他,祝他好运并给他建议:“当你可以的时候,一定要尽快下床锻炼,去做你喜欢做的事情,去打篮球吧!”
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首席研究员约翰·瓦格纳归纳疗程如下:“如今还有HIV和白血病患者正等待着这样的突破。但对那些只有HIV的人而言,这个病人若是成功,将会驱使整个科学界去寻找可能更安全的策略,比如对病人自己的骨髓细胞进行转基因诱导突变。”
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不幸的是,7月5日,也就是他接受移植的两个半月后,布卢去世了。男孩患上了移植物抗宿主病,也是这种病曾差点夺走布朗的生命。虽然脐带血移植比较不容易发生移植物抗宿主病,但任何骨髓移植都是危险的事。布卢的死凸显的是,这类移植只能用在因癌症而非移植不可的患者身上。他的案例虽然有着不幸的结局,却仍然激励了世界各地的医生,试着用抗HIV的脐带血移植,治疗同时遭受癌症和HIV折磨的患者。尽管如此,如果我们要治疗那些没有癌症的HIV患者,我们必须找到更安全的方式来转化布朗的成功经验。
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哈恩的案例在20世纪90年代后期得到大量关注之后,基于其疗法的临床试验陆续失败,该领域开始对及早治疗HIV的方式更加谨慎。尽管这样的怀疑确实有道理,但有一位研究人员仍旧专注于找寻治愈方法,他就是戴维·马戈利斯。马戈利斯1985年毕业于塔夫茨大学医学院,然后留在塔夫茨当住院医师。当HIV横扫波士顿查尔斯河对面的众多医院之时,马戈利斯人在塔夫茨,觉得自己被隔绝于这次疫病大流行之外。他渴望治疗HIV携带者,但他们连半个都没有。这番热情带着他来到美国国家卫生研究院,研究感染性疾病。在那里,他一头扎进HIV医学研究的烈焰中。这是一个独一无二的领域,让这位年轻医生有机会将分子生物学应用到临床医学上。
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尽管那些有问题的及早治疗临床试验,无法复制哈恩的特殊经验,但马戈利斯对消灭HIV的追求让他在HIV研究领域中显得尤为特别。当时,公开谈论HIV的功能性治愈并不风行,马戈利斯却锲而不舍。
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马戈利斯寻找的是一种平行策略,这跟耶森当时的策略类似:耶森追求以一种实验性抗癌药,抢在病毒窝还没掌权之前先消灭病毒。马戈利斯对一组叫作组蛋白去乙酰酶抑制剂的抗癌药物颇感兴趣。这种药物的作用方式,是改变我们对自身DNA的控制。DNA被紧紧地缠绕在称作组蛋白的蛋白质周围。由于我们的DNA是又长又庞大的链条,所以我们必须将它们缠在这些组蛋白周围,好让它们整齐排列。就像花园里的水管缠绕在架子上一样,组蛋白去乙酰酶让DNA卷绕在组蛋白四周。这种酶的存在,让我们得以解开DNA,让细胞可以复制和转录基因的信息。这种酶是我们如何运用基因的关键。
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癌症研究人员假设,借由抑制这种酶,他们能够激发抑癌基因。这个基因一如其名,能够保护细胞免受癌症的侵袭。这个假说是正确的:伏立诺他由默克集团研发,是这类抑制剂中,第一个于2006年获得美国食品药品管理局认证,能够用于治疗癌症的药物。
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马戈利斯等HIV研究人员注意到这种抑制剂的使用。自1996年马戈利斯首次发现这种抗癌药物是如何与潜伏的HIV交互作用,他便持续研究这类抑制剂。如先前所述,若要将身体里的HIV消灭,主要的挑战是病毒能够躲在我们的DNA里。当它这么做时,它就被称为潜伏病毒,因为虽然它不容易被检测到,却能持续作为病毒来源,基本上就是个标准抗病毒药物无法消灭的病毒窝。即使服用数十年的抗病毒药物,也检测不到病毒,而一旦停止用药,病毒就会回来。正由于病毒窝之故,马戈利斯相信组蛋白去乙酰酶抑制剂有潜力将躲在DNA里的病毒连根拔起,就像它唤醒抑癌基因一样。借由展开DNA,该药物可以揭露躲在里头的病毒。这时候是21世纪初期,而伏立诺他还没上市。已经上市的此类抑制剂还有丙戊酸,一种用来治疗癫痫和情绪失调的药物。
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2004年,马戈利斯加入一项试点研究,研究中4位患者同意每日两回接受这种奇特的治疗并持续3个月。马戈利斯和他的团队随后对静止T细胞内的HIV数量进行了量化。这些没有积极分裂的免疫细胞,是根除病毒的最大挑战。如果马戈利斯能让这些细胞将HIV释放出来,他就知道自己一定做对了什么。4位患者中,有3位的潜伏病毒窝大幅缩小,平均减少了75%。当马戈利斯和他的同事于2005年在医学杂志《柳叶刀》上发表这些结果时,他们在HIV领域和知名媒体上引起了轰动。然而兴奋只是一时的;看似让人期待的病毒窝消退情形,却渐渐不见了。在服用丙戊酸8个月后,病毒窝回来了。如同先前无数次消灭病毒的尝试一样,丙戊酸在理论上表现得比在人身上更好。
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许多科学家面对如此令人失望的数据,恐怕都会放弃组蛋白去乙酰酶抑制剂,但马戈利斯没有。他推断,问题在于找到合适的药物。他将注意力转向另一种已知的对多种酶有强效作用的抑制剂:伏立诺他。这是一种他长久以来感兴趣的药物,但最近才可用于人体试验。不幸的是,伏立诺他不似丙戊酸无害,它能造成DNA突变,而这可能导致癌症。马戈利斯花了3年,才说服美国食品药品管理局准许他测试这种药物。
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2012年,在美国华盛顿州西雅图举行的第19届逆转录病毒和机会性感染大会上,一间会议室里挤满了人,急切地等待马戈利斯的伏立诺他试验结果。会议室没什么特色,它就像世界各地任何一间会议室一样,但是里面的观众非常激动,他们知道有什么事情将要发生。几个月来,HIV研究人员之间一直在谈论马戈利斯的试验,以及其充满希望的结果。如今,最新的摘要里即将揭晓结果。会议室无法容纳下殷切期盼听到结果的人群,与会者还占满了另外两个房间。
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马戈利斯的伏诺立他试验结果规模虽小,却令人印象深刻。马戈利斯有6位受试者,这6位男性HIV携带者仅仅接受了一剂药物,因为美国食品药品管理局限制它的用量。在这样的限制之下,研究人员之间对结果并不期待。在这6位男性中,静止指挥T细胞里的病毒窝都增加了,平均增加了5倍。这表示,药物正在释放躲在T细胞中的潜伏病毒。当时由该大学刊发的新闻稿中,马戈利斯说:“这是有史以来,我们首度证明有方法可以专门针对潜伏病毒,这是迈向治愈HIV感染的第一步。”他的结果与莎伦·莱温的研究结果相呼应。莱温是一名来自澳大利亚的研究人员,她在自己对伏诺立他的小规模临床试验中,也发现类似的安全性和效用结果。研究人员期盼,哈恩被治愈所带来的远景,能够借由这个全新但类似的消灭策略实现。
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如今握有8位患者的良好结果,马戈利斯已经说服美国食品药品管理局同意他进行更大规模的伏诺立他临床试验。在一项正在进行的临床试验中,受试者将每周服药3次,为期8周。
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“癌症、糖尿病、多发性硬化症,你可以罹患这些疾病中的任何一种,但它们不像HIV一样,会让你归类为‘他者’。”马戈利斯的患者仍然在问他:“什么时候会有解药?”仿佛从来没有人治愈过HIV一样。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 27 锌指一弹
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在他们想出两位柏林病人所接受的独特疗法时,耶森和许特尔有个有趣的共同特征:他们都没什么经验。许特尔从来没有治疗过HIV患者,而耶森也只是非正式地测试过及早积极疗法,毫无进行临床试验的经验。同样,当桑加莫委托南加州大学研究员保拉·坎农进行CCR5锌指核酸酶测试时,他们并没有太多期望。
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坎农在基因疗法和动物模型方面都没有经验,然而缺乏经验这件事从来不曾阻止过她。成为一名科学家之前,她曾做过摇滚乐团经理还有婚纱设计师。凭借她迷人的英国腔、机智的头脑和一流的合作者,坎农说服了这家小型生物技术公司让她试试CCR5锌指核酸酶。她投出野心十足的一球。她提议在造血干细胞中使用锌指核酸酶,造血干细胞是所有免疫细胞的始祖。这些干细胞将被移植到人源化小鼠模型内,然后施以HIV来挑战它们。
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考虑到坎农从没做过干细胞或者人源化小鼠模型,她的这项提议确实非比寻常。她是位年轻的助理教授,有的只是小小的实验室和不太多的预算。尽管有这些不利条件,桑加莫还是将CCR5锌指核酸酶寄给了她和其他研究人员。对公司来说,这没什么风险。坎农或许会也或许不会将数据传回来,如果她没这么做,其他研究人员也可能会。坎农带着一名没什么经验的研究生(就是我),还有那来自加州HIV/AIDS研究计划所给的一点点补助金,做出了资金较充足的大型实验室所不能做的事情:用锌指核酸酶来处理难搞的干细胞,将它们植入人源化小鼠体内,然后以HIV来挑战它们。病毒对免疫系统造成极大压力。结果非常显著:小鼠被施予由锌指核酸酶改造的干细胞后,发展出一个缺乏CCR5的人类免疫系统,没有CCR5,病毒就进入不了T细胞。接受这种基因疗法的小鼠,都清除了体内的HIV感染。反之,接受假处理细胞(亦即经过同样操纵手段,唯一差别是没有CCR5锌指核酸酶的细胞)的小鼠,具有高水平的HIV,并且演变成AIDS。
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这项令人信服的研究结果,在2010年发表于《自然生物技术》上。坎农所需要的就是适合的临床合作者,好将此技术扩展到人体试验上。正在此时,她认识了在加州杜瓦特希望之城国家医疗中心医院工作的约翰·扎亚。他们组成了一个团队,桑加莫的CEO称之为“梦之队”。两人提出一个大胆计划,将人源化小鼠身上戏剧性的发现转到人类身上。他们假设,这种疗法的最佳受试群体,就是像布朗一样患有急性骨髓性白血病的HIV携带者,这些是需要干细胞移植的病人。他们遍寻不着具有Delta32突变的捐赠者,因此他们将做的是最接近的事情:让干细胞看起来像是源于一位天生具有HIV抵抗力的人。然后,他们会将细胞重新注入病人体内,干细胞会漫游至骨髓,在那里它们将形成所有组成人体免疫系统的细胞。如同布朗的经验,还有朱恩充满希望的数据一样,团队认为细胞在面对病毒时会具有生存优势。受到布朗的鼓舞,团队相信他们能创造出一种功能性治愈疗法。
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这项计划非常大胆,且所费不赀。在他们将新技术推向临床试验之前,所需的安全性研究并非儿戏,试验本身也非常昂贵。这是一个问题,因为尽管美国国家卫生研究院资助基础研究,但他们对转向临床试验的先进研究总是退避三舍。团队于是向加州再生医学研究所提供的新基金提出申请。州长阿诺德·施瓦辛格为了因应乔治·布什总统冻结对干细胞研究的联邦基金,成立了该研究所。从坎农那微薄的5万美元资助金里生出来的数据,在当年的加州再生医学研究所获得最高分。这个参照布朗案例而来的资助申请计划书,带来了研究需要的资金:1450万美元的巨额资助。
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对于有人对她的研究结果感到惊讶,坎农仍然觉得好笑。她说:“这方法能奏效,就像是‘根本理所当然嘛’!这是最稀松平常的事情。我那时还没心理准备,看到其他人对这些结果叹为观止。”
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2008年,蒂莫西·亨里奇第一次听说柏林病人的故事时,是他在波士顿布莱根妇女医院内科担任住院医师的第二年。他马上明白,这正是HIV研究的走向,他认为柏林病人是“继抗逆转录病毒疗法之后,最令人振奋的发展”。身为一位对感染性疾病充满兴趣的年轻医生,他想要成为这10年HIV界大事中的一分子,此时柏林案例正在改变HIV研究人员看待未来的态度,另外“治愈”的字眼再次开始有人使用。可惜的是,亨里奇太忙了,他的行程被住院医师的沉重工作挤得满满的,没什么时间让他做研究。
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两年后,亨里奇在布莱根妇女医院担任感染性疾病研究员,当时他正在找寻一个研究项目。他对柏林病人的兴趣,与他对一个成功项目的需求一样,在这些年间不减反增。亨里奇作为一位年轻研究人员,正处在一个岌岌可危的位置。他带着有限的资金,渴望能有个项目,替他带来让自己取得医院教职所需的论文发表和资助。对任何一位正开始在所属领域起步的科学家来说,这是一段压力很大的日子:资金有限,时间宝贵,而且也没有太多教职可以分配。在这样的压力之下,许多医学专家倾向走一条简单的路,研究比较容易完成的科学,以尽可能发表更多论文。
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