1700648911
亨里奇知道，他需要一个可以让他发表论文并且带来资助的项目，但是他不想在科学上妥协。在尝试了一个失败的项目后，他决定追随许特尔和柏林病人的脚步。如果科学家想将布朗的疗法，转化成各地的HIV携带者皆能适用的疗法，他们必须了解每个治疗要件在布朗最终的治愈中扮演了什么角色。布朗曾接受化疗、一种调理疗程，以及骨髓移植，还患过移植物抗宿主病，并接受了具有CCR5突变的捐赠者干细胞。所有的征兆指向CCR5突变是布朗被治愈的主因，这是因为布朗原本的CCR5对偶基因中，只有一个拷贝有Delta32突变，后来变成两个拷贝都有这种突变。这样就合理了：布朗基因型的改变，对应到病毒本身所施加的选择压力，最终赋予他清除病毒的能力。虽然这听起来完全合理，但没人能肯定他治疗中的其他因素没有影响结果。高强度的调理疗程有没有可能清除病毒？或者骨髓移植本身导致了戏剧性效果？这是亨里奇的疑问。
1700648912
1700648913
与他的指导教授达恩·库里茨克斯（布莱根妇女医院的艾滋病研究主任）一起，他们开始找寻符合条件的患者。他们需要找到感染了HIV，同时在医疗上需要骨髓移植的人。他们不会试着寻找一位像布朗一样，天生能够抵抗HIV的捐赠者。他们的目标不是治愈HIV，而是想看看接受骨髓移植会对HIV病毒窝有什么影响。他们假设，由于移植本身会替换掉病人自己的许多免疫细胞，因此会扰乱病毒窝。这和许特尔“重设免疫系统的时间”的概念类似。这么做也许还可以辨认哪些细胞是维持病毒窝的关键。
1700648914
1700648915
亨里奇的研究一开始时是回溯性的，但在取得惊人的结果之后，变得具有前瞻性。他本来正在处理已经接受疗程的患者的存档样本。但在意外的情况下，研究人员发现其中两个存档样本，来自患有淋巴瘤的HIV阳性男性。两位男性曾接受轻微消融治疗，用药物来清除患者骨髓里的自体细胞，好让路给移植细胞。这与布朗接受的侵略性消融调理疗程有很大不同。因为消融治疗程度很微轻，两位男性仍然可以继续服用抗病毒药物。布朗那种程度更深的治疗和化疗，意味着他必须停止服药。无论如何，结果和布朗的经验类似，捐赠者细胞落地生根到患者的骨髓里，然后随着时间，将患者的免疫细胞替换掉了。
1700648916
1700648917
亨里奇团队发现的事情出乎意料。他们原是希望能模拟静止T细胞中HIV病毒窝的衰退，这些T细胞在不知情的状况下，将病毒藏在自己的DNA里，让目前的抗病毒药物抓不到。然而他们发现，根本没有潜伏病毒。这两位男性，分别在两年半和三年前接受治疗，看起来分别根除了他们的病毒窝。2012年7月，在美国华盛顿举办的艾滋病大会上，这个消息令人振奋，仿佛其中一位柏林病人给的承诺终于被兑现。随着各处以头条报道这则新闻，“治愈”这个字眼又开始流传。美国国家广播电台报道了这则新闻，标题是《骨髓移植后，又有两位患者离艾滋病治愈接近一步》。但事实上，这件事要复杂得多。
1700648918
1700648919
由于这两位男性没有停止抗病毒治疗，因此病毒是否会反复不得而知。另外，布朗的大脑、肠道，还有淋巴都曾进行活检，以追踪找寻HIV病毒窝，但这两位波士顿病人没有做任何新的活检。这是一个重点，因为众所周知，HIV会躲在这些充满T细胞的人体组织里。
1700648920
1700648921
即使能够跨越这些障碍，仍有其他原因使得大部分感染了HIV的人不能使用这种治疗方法。如先前所述，主要的缺点是骨髓移植的高风险性。就像亨里奇自己说的：“如果你不需要骨髓移植，你就不该做骨髓移植。”
1700648922
1700648923
该研究清楚地为根除病毒指引了一条可行的道路。这些研究人员能够消减病毒窝，而这原是一个治愈HIV的障碍。虽然骨髓移植永远不可能广泛用来清除HIV，但该方法导出了其他技术，像基因疗法和组蛋白去乙酰酶抑制剂。
1700648924
1700648925
阿西耶·赛斯-西里翁在巴黎的巴斯德研究所担任助理教授，他对HIV及早治疗益处的相关研究感到不甚满意。不只是他，领域里许多人都觉得不满，因为我们仍然无法建议患者及早治疗，也无法确认这样做能带来什么益处（如果有的话）。针对这一点，赛斯-西里翁决定回头看看700位曾接受及早治疗的法国HIV患者的医疗记录。以哈恩的经验作为启发，在20世纪90年代末期，这些患者在急性HIV感染期间接受了抗病毒疗法。赛斯-西里翁的研究是一种回溯性研究，不需要新的患者。这类研究的好处是，只需要少量资金就能勘查大量患者，缺点是不能更改研究，因为它已经是过去式。在700位患者中，有75位于一年后陆续停止治疗，而这75位中有14位没有重返治疗。这14位患者变成所谓的VISCONTI队列（“针对控制者于疗程中断后的病毒学和免疫学研究”的缩写）。
1700648926
1700648927
这14位患者有几个特征。他们全都很早就开始治疗：在感染后开始治疗的时间点中位数是第39天。虽然不如在感染后数天便开始治疗的哈恩那么早，但这些人与当时急性HIV的研究对象相比，开始治疗的时间要提前许多。VISCONTI队列在停止治疗前，持续治疗的时间长短介于1年到7年之间。这也和其他较短期治疗的试验不同：这些试验类似哈恩自行决定的疗程中断（他在开始治疗后6个月就中断了）。与哈恩不同的是，该队列接受的标准治疗，并没有包含实验性抗癌症药物。和哈恩一样，许多患者在停止治疗后经历了短暂的HIV数量上升。与哈恩和非凡控制者不同的是，这些患者的突击T细胞没有任何特殊能力来瞄准HIV。
1700648928
1700648929
大约在队列停止治疗7年后，研究人员在2012年于华盛顿举办的艾滋病大会上发表了研究结果。这14位患者维持着不需要治疗的状态。因为没有一位患者有可以控制病毒的基因，他们像布朗和哈恩一样，被宣告功能性治愈了。有意思的是，与布朗和哈恩一样，通过高敏感PCR检测，他们的T细胞内仍含有微量的病毒。更令人惊叹的是，虽然他们已经好几年没有接受治疗，但这群患者中有4位连这一小撮病毒都在持续减少。
1700648930
1700648931
拼图一片片地拼凑起来。从VISCONTI队列得来的证据，与柏林病人提供的非正式证据，连同被施予及早治疗而获得功能性治愈的婴儿案例，完美地联结在一起。这和组蛋白去乙酰酶试验提供的数据也吻合。答案并非全然消灭HIV感染。并非要将病毒消灭到丝毫不剩，而是有可能与一些仍躲在体内的HIV共存，它们是一小撮过客病毒，只是来凑凑热闹，不需特地费力去限制它们。达到HIV功能性治愈的途径有很多，从依据布朗经验而来的基因疗法，到根基于哈恩发展出来的及早治疗，但最终都通往相同的地方。
1700648932
1700648933
婉转地说，戴维·巴尔的摩对逆转录病毒的兴趣已经持续了很长一段时间。1975年，他因为发现逆转录酶而获得诺贝尔奖，这是他在博士后研究时所做的事，发掘出逆转录病毒如何入侵我们的DNA。即使在那个时候，他就看到这种潜力，他回忆道：“当我们发现逆转录酶时，我突然想到的一件事情就是，这是通往基因疗法的一扇门。”早期追求基因疗法的人遇到了许多困难，因为该领域实在太新了，但潜力已经在那里。研究人员已经解出逆转录病毒如何进入细胞，并将它们的遗传物质安插在我们的DNA里。也许有方法让我们能操控这个系统，将我们所选的基因安插到DNA中。
1700648934
1700648935
巴尔的摩再一次被基因疗法给的希望触动的时候，他正在进行基础免疫学研究。21世纪初，他在加州大学洛杉矶分校与陈绍虞合作。他们一起检测了小干扰RNA（siRNA）抑制CCR5的能力。这些短小的RNA分子能够通过RNA干扰（RNAi）技术来抑制基因表达。小片段RNA与信使RNA（mRNA）产生键结，信使RNA让信息（所需的基因信息）无法到达核糖体（即蛋白质建构工厂）。信使RNA像是瓶中信，一种细胞表达基因时所需的必要信息。而siRNA打破了瓶子，因此信息永远无法被传递。CCR5的信息没能传递，蛋白质就无法表现在细胞表面上。这意味着HIV无法进入细胞，就像一个具有CCR5突变的人不会在他的T细胞表面表现蛋白质一样。巴尔的摩和陈绍虞在2003年发表的研究结果相当有潜力，但是研究被搁置了，因为下一步是人体临床试验这个昂贵的过程。巴尔的摩说：“我们不确定是否能得到资助。”几年后，他遇到一位对该疗法有兴趣的企业家，叫作刘易斯·布雷顿。他们在2007年共同创立了一家小型生物技术公司，叫作加州免疫公司。然而，他们仍旧需要资金，才能将疗法推向临床试验。这不太容易，因为以基因疗法治疗HIV被普遍认为是个高风险投资。
1700648936
1700648937
2009年时，柏林病人布朗的消息一曝出，状况改变了。突然间，基因疗法似乎不再过分奇怪。这影响的不只有研究人员，还有资助研究人员的机构，像是amFAR（艾滋病研究基金会）。事实上，论及他们2010年拨给巴尔的摩的奖金时，他们这样说：“amFAR对于探究基因疗法在消灭HIV中扮演的角色，兴趣源自2009年《新英格兰医学期刊》上刊登的关于柏林一位患者的报道。”不过，巴尔的摩的CCR5 siRNA疗法的命运，因来自加州再生医学研究所（即前文所述，加州州立的干细胞研究机构）的赞助而改变了。2000万美元的资金于2010年给付，将他们鼓舞人心的基因疗法带向临床试验。加州再生医学研究所颁发的这项赞助，以及颁发给坎农和桑加莫的赞助，皆是根基在布朗所带来的希望上。2013年3月，该项目开始登记第一批患者。如今，诸多瞄准CCR5的基因疗法临床试验都动了起来，它们全建立在布朗的治愈上。
1700648938
1700648939
1700648940
1700648941
1700648943
柏林病人：艾滋病医疗史的转折 28 受虐的人，被尊敬的人，锲而不舍的人
1700648944
1700648945
许特尔的论文开头是这样写的：“一位刚被确诊罹患急性骨髓性白血病（FAB M4亚型，有正常细胞遗传特征）的40岁白人男性，出现在我们的医院里。”然而，在冷冰冰的科学事实背后，是集人性经验之大成。在布朗的HIV被治愈之后，他的旅程并没有停止。他已经不是1995年刚进入柏林夏里特医学院附属医院时的他，经历了化疗、脑部活检、消融治疗，还有骨髓移植。这些已经足以改变任何一个人。布朗走路有些跛，说话慢而轻柔。他有时会感到困倦，这是一种副作用，随着岁月会日渐好转。
1700648946
1700648947
2011年，布朗搬到旧金山。在德国待了10年之后，布朗对于回到故乡感到兴奋，但在美国的情形并不像在欧洲那样简单。在德国，布朗有政府资助，供给他食宿与医疗照护。这很重要，因为以布朗的状况来说，他无法工作，却仍然需要诸多医疗照护。
1700648948
1700648949
许多人认为，因为布朗是柏林病人——被广泛宣传为第一位HIV被治愈的人，他日子一定过得还不错。这完完全全与事实相悖。布朗住在唐人街外一间年久失修的政府公寓内。他的邻里、他的公寓都不安全。这里的居民经常有暴力和药物滥用的问题。他的公寓只是一个狭小的房间，空间仅能容纳一张双人床和一个电磁炉。没拆的包裹沿着墙根排列，没有空间让布朗放置他少得可怜的随身物品。各种害虫难以控制，他的被褥上满是床虱。他有个很小的附加卫浴间，走廊末端有一间较大的公用厨房，那里恶心到难以言喻，更不用说在那里煮饭了。而且从某些方面来说，这公寓几乎不是他的，他被限制访客过夜的次数，也就限制了他与男友共处的时间。
1700648950
1700648951
布朗最近与马库斯谈话，他是18年前叫布朗做HIV检测的男人。当布朗分享他的故事、他怎么治愈HIV，他能够感觉到马库斯的退缩。“但谁在乎治愈HIV呢？”马库斯问道。马库斯已经服用抗病毒药物超过10年，他无法想象那些用药有困难，或者无法取得药物的数百万HIV携带者。他对布朗说：“你在浪费时间。”布朗被这些话伤到了，他希望借由分享他的艰苦经历，唤起长期等待着HIV被治愈的人的热情。而一位朋友却告诉他治愈不重要，这件事伤了他。
1700648952
1700648953
布朗对于他的时间很大方，他在美国和欧洲的研讨会上演讲，通常都没有酬劳。观众几乎想不到，这位站在眼前的男人快要负担不起日常生活。布朗对于捐出他的血液和组织也很慷慨，他定期提供这些样本给加州大学旧金山分校史蒂夫·迪克斯的实验室。科学家定期检测他的血液和直肠活检样本，借着高敏感PCR寻找病毒踪迹。有鉴于布朗具有微量会利用CXCR4的病毒，研究人员相信他体内的病毒会快速回升。那是因为布朗接受的捐赠者细胞天生能抵抗会利用CCR5的病毒，而非会利用CXCR4的病毒。研究人员从一开始便警告许特尔这可能会发生，因为利用CXCR4的病毒通常会在感染后期冒出，然后导致疾病迅速恶化。布朗肠道内出现会利用CXCR4的病毒，是病毒会生长的确切征兆，表示布朗必须重新开始使用抗病毒药物。
1700648954
1700648955
令人惊讶的是，这种状况并未发生，而且没人知道为什么。研究人员假设，可能是因为CXCR4病毒若要生长，需要CCR5病毒对免疫系统进行修改或弱化。只是，对于只被感染了CXCR4而非CCR5的罕见案例，这种说法解释不通。有些人提出假设，认为可能是Delta32突变也赋予了抵抗CXCR4病毒的能力，以我们尚未理解的方式改变趋化因子的流通。也许最合理的解答是，我们能够控制某种程度的病毒量。虽然想量化临界点在哪里并不容易，但我们可以与某个定量的病毒共存，不会发生有害的情形。这和哈恩的经历密切相关：他的静止T细胞和淋巴里也有微量可检测到的病毒。虽然如此，他已经15年没有接受药物治疗了。那位被宣告功能性治愈，T细胞内仍残存些微HIV的幼儿也是一样。再次强调，这才是真正的重点：我们可能无法根除患者体内所有的病毒足迹，但我们也不需要这么做。我们只是需要正确的工具，不论是被布朗启发的基因疗法，或者灵感来自哈恩的及早抗病毒和消灭疗法，将病毒降低至我们能够应付的程度。
1700648956
1700648957
史蒂夫·尤克尔是史蒂夫·迪克斯的同事，在布朗的案例上他们密切合作。他在2012年于西班牙锡切斯举行的关于HIV的小型工作坊上，提出了这个至关重要的论点。尤克尔刚刚才宣布了一些不寻常的研究结果。他将布朗的样本发送给了全国各地的合作者，以检测HIV。他们使用了高敏感PCR来检测HIV的 RNA，并检测到一个低信号。他提出警示，说这些结果并不一致，而且由于化验的方法，也并不可靠。事实上，他在工作坊上补充，这些结果很有可能被污染了。PCR是利用DNA的天然结合力以及聚合酶的力量，来制造某特定基因或靶点的无限复本。即使PCR可能非常可靠，但它在单一样本上复制越多次，它就变得越不可信。这是因为，在多次复制反应之后，就越来越少使用到原始样本。
1700648958
1700648959
布朗为了将样本交给科学家，经历了无数的手续和活检。这些样本来自他的血液、直肠、回肠和淋巴结。他甚至接受过腰椎穿刺，好取得他的脑脊髓液。每个过程能获得的细胞数很少，所以从这些细胞中复制增殖的RNA，需要被异常高倍地扩增。PCR循环做得越多，发生误判的可能就越大。在一次与《科学》的访谈中，加州大学圣地亚哥分校的一位HIV研究人员道格拉斯·里奇曼，以这样的方式解释这件事：“如果你做了足够多的PCR循环，那连白开水中都能检测到粉红大象的信号。”
1700648960
[
上一页 ]
[ :1.700648911e+09 ]
[
下一页 ]