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这使我们又回到加蓬东南部的弗朗斯维尔市的国际医学研究中心(CIRMF),也就是埃里克·勒罗伊后来研究埃博拉病毒的研究机构。20世纪80年代后期,一位年轻的比利时女性玛蒂娜·皮特斯(Martine Peeters)在国际医学研究中心做了一年左右的研究助理,期间她获得了热带医学学位,并继续攻读博士学位。研究中心的实验室里关着各种灵长类动物,包括36只黑猩猩,皮特斯和其他几位助理的任务就是检测这些动物的HIV-1和HIV-2抗体。几乎所有黑猩猩都呈阴性,但有两只例外。这两只都是很小的雌性黑猩猩,刚从野外捕捉到的。这样的黑猩猩幼崽,和其他孤儿灵长动物一样,在母猩猩被捕杀或吃掉后,它们就被关养起来或当作宠物卖掉。其中一只2岁的小猩猩,身上有枪伤,已被带到研究中心接受治疗。这只猴子最终死于枪伤,不过在死去之前已经抽取了血样。另外一只还是幼崽,可能只有6个月大,侥幸生存了下来。两只猴子的血清样本在进行HIV-1检测时反应都很强烈,但进行HIV-2检测时就没那么强烈。如此强烈的反应是显而易见的,但却稍欠准确。抗体检测是病毒感染的一种间接衡量方法,相对方便快捷,但不准确。要想更准确就要检测病毒的RNA片段,再精确一点就是培养病毒隔离种群——完整地保留病毒,并且大规模培养,由此便可得到精确的检测结果。玛蒂娜·皮特斯和同事成功地从一只黑猩猩幼崽身上分离出了病毒。20年后,当我到她法国南部的办公室拜访时,她依然清晰地记得那些病毒是如何通过一系列分子检测呈现出来的。
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“那简直太令人吃惊了,”她说,“因为它与HIV-1极其相似。”
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之前没有任何前兆吗?
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“有。那时我们已经知道HIV-2很可能来自西非的灵长动物,”她说,暗指对烟熏白眉猴的研究。“但还从未在灵长类动物体内发现任何与HIV-1接近的病毒。直到现在,它仍是唯一一个与HIV-1接近的病毒。”她的研究团队于1989年发表论文宣布这种新病毒的发现,并取名SIVcpz,他们并没有吹嘘已经找到HIV-1的宿主。他们从数据中得出的结论更为谨慎:“之前有人提出人类艾滋病逆转录病毒源于非洲猴子,但是,这项研究和其他之前关于SIV的研究并不支持这一结论。”含蓄的意思就是:黑猩猩可能是这场灾难性传染病的源头,而不是猴子。
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我见到玛蒂娜·皮特斯时,她正在蒙比利埃发展研究院担任研究主任,蒙特利埃是地中海沿岸一座美丽的古城。她身材小巧,金黄的头发,穿着一件黑色毛衣,戴着一条银项链,交谈中可以感觉到她言辞简洁,睿智聪明。我问:面对这样的发现你有什么反应?
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“对于HIV-2,人们很容易接受。”她的意思是,人们接受了病毒来源于猿猴的说法。“但对于HIV-1,人们接受起来就有些困难。”
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为什么会有这样的抵触?“我不知道为什么,”她说,“也许是因为我们都是年轻的科学家吧。”
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1989年的这篇论文并未得到广泛关注,回想起来很奇怪,因为它得到的结论很新颖很重要。1992年,皮特斯发表了另一篇论文,描述了SIVcpz第三个案例,这只被关在笼子里的黑猩猩是从扎伊尔运送到布鲁塞尔的。她检测出来的三个SIV呈阳性的黑猩猩都是“野外出生”,后来才被抓到笼子里的(与圈养出生的相区别),但即使这样还是有证据缺口,那仍然在野外的黑猩猩呢?
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在20世纪90年代早期,唯一可用的只有分子生物学工具,对野外的黑猩猩进行筛选是极为困难的(对大多数黑猩猩研究人员来说也是无法接受的),因为做诊断性检测需要血液样本。没有野外族群的证据,反过来又增加了对艾滋病研究领域HIV-1和黑猩猩之间关系的质疑。毕竟亚洲恒河猴是在笼子里与非洲猴子接触而染上的HIV-2,那么SIV呈阳性的黑猩猩有没有可能也是笼内感染呢?另外一个怀疑的理由是,20世纪90年代末大约检测了1 000只关在笼子里的黑猩猩,除了皮特斯的那三只,其他一点SIVcpz的痕迹都没查到。一是缺少野外种群的证据,另外圈养黑猩猩感染SIV极为罕见,这两个理由表示存在这样的可能:HIV-1和SIVcpz来源于同一种原始病毒,而这种病毒存在于其他灵长类动物体内。换句话说,那三只孤独的黑猩猩身上的病毒是从其他某种身份不明的猴子身上感染来的,而这种身份不明的猴子又把HIV-1传染给了人类。这种可能悬而不决,HIV-1的起源十年来也含糊不清。
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与此同时,研究者们不仅调查HIV的源头,也研究其在人体内的变化,发现HIV-1主要有三个分支,“组”的叫法后来更受欢迎,代替了分支。每一组就是一簇菌株,一般由其他菌株分散而来的,因为HIV一直在进化,每一组中都有变种,但是组与组之间的差别就更大。这种形式的群组会给予科学家很多隐晦的暗示,这些科学家只是在慢慢了解艾滋病,还没有陷入对艾滋病深刻的思考当中。我很快就会讲到这些,但我们先来看一下这种形式本身。
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M组是传播最广泛,毒性最大的一组。M代表“main”(主要),因为这组代表了全球最主要的HIV感染。没有HIV-1的M组,就没有遍布全球的疫情,也就不会造成上百万人的死亡。O组是要描述的第二组,字母O代表“outlier(外围)”,因为它只涵盖少数分离病毒,相比疫情严重的区域,它们只在一些离主体较远的外围区域才有迹可循,如加蓬、赤道几内亚和喀麦隆,都在中非西部。1998年发现第三组时,标记为N似乎比较合乎逻辑,据说代表“non-M/non-O”(非M/非O),也正好按字母顺序填了个空。(几年后,发现第四组时就标记为P)。N组极为罕见,只在喀麦隆两个人身上发现过。N组和O组的罕见让M组更加肆无忌惮,M组无处不在。为什么病毒的这一特定分支会在全球范围内传播得如此广泛,致命性还如此之强,为什么不是其他两组(或三组)呢?
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同样的研究也在毒性较小的HIV-2中进行,也发现了截然不同的分组,但分组数量更多。它们的标记不是从字母表中间开始,而是从首字母开始,到2000年,已知的7个HIV-2分组为:A、B、C、D、E、F和G(不久后又出现了第8组,称为H组)。同样,大多数分组都极其罕见,事实上,代表每一组的病毒样本只采集于一个人。A组和B组并不罕见,代表了HIV-2的大多数病例。A组比B组常见,尤其在几内亚比绍和欧洲。B组主要出现在西非东端的国家,如加纳和科特迪瓦。C组到H组总数都很小,但在表达多样性上很有意义。
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新世纪伊始,艾滋病研究者们仔细考虑这本写着不同病毒种系的花名册:7组HIV-2和3组HIV-1。那7组HIV-2,虽然彼此间都有区别,但都与烟熏白眉猴的地方性病毒SIVsm相似(后来的H组也如此)。3组HIV-1都与黑猩猩的SIVcpz相似。(最后的第四组,P组,与来自大猩猩的SIV非常接近。)在你头脑中闪过的这些分组会令你大吃一惊:科学家认为这12组(8组HIV-2和4组HIV-1)中的每一组都反映了一个独立的跨物种传播实例,也就是有12种跨物种传播。
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换句话说,HIV并不止一次发生在人身上,至少出现过12次,而且这12次是我们知道的,还可能在很久以前出现过更多次,只是我们不知道而已。这并不是简单的厄运,打击人类,造成毁灭性的灾难,如同一颗彗星像蝴蝶球一样穿过茫茫宇宙,撞上地球,灭绝了恐龙。不是的,恰恰相反,HIV进入人类血液当中只是一种较弱倾向的一部分,是我们与非洲灵长类动物交往的本性使然,这种感染似乎经常发生。
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这就又引出一些大问题。如果SIV蔓延到人类的传播发生了至少12次,那为什么艾滋病疫情只发生了一次?为什么偏偏在那个时候发生?为什么不早几十年或几个世纪发生呢?这些问题均由另外三个问题纠缠在一起,这三个问题更具体,更难推测,就是艾滋疫情在什么时候、在哪儿、是如何开始的?
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首先,我们先考虑什么时候。从迈克·戈特利布的证据可知1980年末HIV就在加州同性恋中出现;从格蕾特·拉斯克的案例可知它在1977年之前就潜伏于扎伊尔;我们清楚盖坦·杜加斯并不是真正的零号病人。但如果这些人物和地点都不能标志艾滋真正的起点,那什么能呢?这致命的病毒菌株HIV-1的M组是什么时候波及到人类的呢?
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1959年有两条线索引起了注意。
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那年9月份,英国曼彻斯特一位年轻的打印店店员,死于一种类似免疫系统衰竭的疾病。他回乡工作前在英国海军服役过几年,所以叫这个不幸的小伙子“曼彻斯特海员”。就在他服役完之后,身体每况愈下,服役期间主要在英国,但也去过其他地方,至少有一次到过直布罗陀。1957年11月回到曼彻斯特时,他变得形容消瘦,最后慢慢死去,出现的一些症状后来发现与艾滋病有关,包括体重减轻、高烧不退、连续咳嗽和机会性感染,还出现了卡氏肺孢子虫,但当时做尸检的医生却无法给出他确切的死亡原因。那位医生保留了一些肾脏、骨髓、脾脏和其他器官的组织,嵌在石蜡当中,这是保存病理学样本的一种常规方法。他还在一本医学杂志上报告了这个病例。31年后的艾滋时代,一位曼彻斯特大学的病毒学家检测了那些存档的样本,他认为自己发现了证据证明海员感染的是HIV-1。如果真是这样的话,那位曼彻斯特海员就会被认定为是自有医学文献记载以来的第一例感染病例。
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但等等,几年后,纽约的两位科学家对相同的样本进行了重新检测,发现之前的HIV阳性结果一定存在实验错误。现在骨髓检测为阴性,肾脏检测仍为阳性,这就响起了疑惑的警钟:HIV-1进化迅速,肾脏样本中发现的病毒基因序列看似过于时髦,看起来更像是现代的变种,而不像是1959年就存在的。这就意味着是现在的病毒株污染了样本,才导致了检测结果呈阳性。结论:曼彻斯特海员可能死于免疫系统衰竭,但可能不是HIV。这个案例只能说明:就算有看似充分的证据,对艾滋病做回溯诊断也是一件非常棘手的事。
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曼彻斯特的误导被拆穿后不久,在纽约又出现了一个新势力。这个是在1998年,洛克菲勒大学的一个包括朱托夫(Tuofu Zhu)在内的研究团队,得到了一个来自非洲的档案样本,时间可追溯到海员那个年代,1959年。这次的样本不是组织,而是取自利奥波德维尔(Leopoldville)一个班图人身上的一小试管血浆,在冰箱里冷藏了几十年。利奥波德维尔是比利时刚果的首府(现在叫金沙萨,刚果民主共和国首府)。这个男子的名字和死因都没有记载,他的样本曾经在1986年的一项研究中被筛选过,当时还有从非洲各地收集来的1 212份血浆,一些是保留样本,一些是新采集的。这个人的血浆是当时唯一毫无争议HIV呈阳性的一份样本。朱托夫和同事们进一步探索,研究仅剩下的一点原始样本,用聚合酶链反应方法放大病毒基因组片段,然后将片段按顺序排列,组装起这个班图人病毒的基因原型。他们在1998年2月发表的文章中称这个序列为ZR59,代表扎伊尔(Zaire,早就知道这个国家)和1959年。对比分析表明:ZR59与B组和D组(HIV-1的M组中更细的分支)非常相似,但位于二组中间,这说明它一定与这些病毒共同的原始病毒十分接近。换而言之,ZR59是过往的一瞬间,是HIV-1真正古老的形式,而不是近期感染的。ZR59证明HIV-1在1959年以前就已经在利奥波德维尔人中蓄势暴发,不断进化,不断演变。事实上,能证明的不仅是这些。由洛斯阿拉莫斯国家实验室的贝特科伯对ZR59和其他序列的进一步分析,算出HIV-1的M组有可能在1931年前后就已经感染了人类。
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十年来,从朱托夫1998年发表论文到2008年,这一里程碑式的发现形单影只。ZR59是1976年以前提取的,是HIV-1唯一的已知样本。后来有人发现了另外一个,这个被称为DRC60,现在估计你可以自己解释这个标签了:它来自刚果民主共和国(Democratic Republic of the Congo,同一国家,最新叫法),采集于1960年。
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DRC60是一份活检标本,是从一位活着的女性身上切下的一片淋巴结。和曼彻斯特海员的肾脏和脾脏一样,这片淋巴结也封存在一小块石蜡中。这样保存不用冰箱,更用不着冷冻。因为石蜡惰性很强,像死蝴蝶一样,而且不易破碎,可以存储或丢在一个灰尘满面的架子上,就如它被保存下来的那样。40多年后,它出现在了金沙萨大学的样本柜中,为艾滋病研究者们带去了全新的震撼视角。
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金沙萨大学位于城市边缘的一座小山顶上,乘坐出租车需要一个小时,期间要穿过破烂的街道、烟雾弥漫,货车、公交和手推车混在一起,交通杂乱无章;要路过路边卖花圈的摊位、公用手机充电亭、水果市场、肉类市场、户外五金店、车胎修理铺和水泥摊、成堆的砂石、垃圾。这是由比利时八十多年的投机主行为、三十年的独裁暴政肆意攫取、数十年的战乱造成的。但这里有着1 000万不懈努力的人,他们中有些是危险的暴徒(和所有城市一样),但多数都是非常亲切、满怀希望和友好的。大学校园就坐落在小山上,即当地所谓的“高山”上,呈现出一派青翠和宁静,与山下的城市形成鲜明的对比。学生们在拥挤的公交车站下来,步行上山,到学校学习,远离喧嚣。
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