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颠覆医疗：大数据时代的个人健康革命 [:1700862427]
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颠覆医疗：大数据时代的个人健康革命 第八章 人类数据收集手段的融合
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2007年，iPhone横空出世，以其革命性的技术创新席卷了整个数字世界。这部光洁时尚的移动通信设备，配备了全新的个人计算机操作系统和快速接入互联网的功能，本身就是个伟大的成就。而其更加令人瞩目的创新，就是本地功能与开放式开发平台的融合。这种融合，为成千上万专为这一设备而设计的应用搭起了施展才华的舞台。也正是这种在不同技术性能之间形成的聚结与融合，为iPhone赋予了强悍的革命性气质。
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之前，我对待医疗创新的态度，正如同我将操作系统和应用程序分开来看待的态度一样。而正是从此时开始，我将两者合二为一，因为这才是真正的能量之所在。甚至在我目前讨论到的无线生理监控、基因组学、解剖成像和电子数据储存这四大形态之中，也存在着数百种不同的排列组合，从中体现出技术融合的力量。我无法对所有内容进行展开讨论，仅举出几个例子，便能够展示出数字医疗融合的巨大潜力。
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将无线传感器与基因组学相结合
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心脏病
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心脏病学传统认识中最严重的误解之一，就是认为在为心肌供血的动脉中，胆固醇斑块逐渐增大，最终致使心脏病的发作。这是个天大的错误。20世纪80年代，我们在患者心脏病（MI，医学上称为心肌梗死）发作的早期进行血管造影，配合心肌梗死患者的尸检报告，发现心脏病的直接原因是斑块的突然破裂或糜烂，而在大部分患者身上，这一症状仅为轻度或中度。也就是说，在某一时刻，你的某条动脉宽度仅缩窄了20％，然后突然之间，动脉壁开裂，血栓形成，一场严重的心脏病就这样爆发了。心脏病的发作意味着心肌的损伤，如果严重到一定程度，便会导致死亡。
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虽然我们现在掌握了一些方法，譬如运用t-PA蛋白来溶解血栓，或利用快速气囊血管成形术、支架等手段进行动脉的重新疏通，但这些方法充其量仅是应急演练，很难真正防止心肌受损。心脏病发作之后，患者到达医院的平均时间为两个小时，治疗还需要一个小时完成。这样，就算患者进行动脉疏通后状态良好，心肌梗死还是对心脏造成了3个小时的损伤。更何况每年都有数以十万计的心脏病患者根本来不及赶到医院就医。
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如此看来，预防心脏病的发作，而非发病后的治疗，就自然而然地成为了心脏病学的主要目标。为了达到这一目标，除了族群医学之外，还尚未出现有效而精密的方法，只能通过一些常规手段进行预防，如降低低密度脂蛋白胆固醇，戒烟，修正如肥胖、缺乏锻炼、高血压以及不受控制的糖尿病等各种风险因素。我们已经进行了几十年的压力测试，却一直有患者在“通过”测试几天或几周之后，突发心脏病而离世。我们找不到方法去鉴别心脏病的“高危”个体。
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如今，我们有能力对人类进行数字化处理，并识别出那些易受心脏病“攻击”的个体。一种方法，是进行染色体排序，找到风险基因。我们已经了解到，某些重要的基因和基因组区域虽与胆固醇无关，但却与心脏病发作的风险有着紧密的联系。还有一种补充方法，即在血液中寻找某种细胞或其成分。心脏病发作之时，动脉内膜的大量细胞脱落，进入血流。我们能利用抗体和磁体进行特定化验，分离出这些细胞。这种方法已问世十多年。我们还知道“不稳定型心绞痛”综合征这种心脏病先兆与这些细胞有关。我们通过检测血液中这类细胞的核酸成分，就能知道谁是真正的心脏病“高危”个体，不仅是站在二分的角度，而且也能就某一具体时间点进行分析。
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理想情况下，可植入体积比沙粒还小的纳米传感器，即可在百万分之一升的血液中锁定目标，并将信息传导至患者的智能手机。使用纳米传感器的人，就是那些通过染色体排序或其他生物指标确定为心脏病高危的患者。在“羊儿”还拴在“牢”里的时候，纳米传感器就能向主人发出警告，提醒主人重视，之后再用抗血栓、抗炎药物进行治疗。在不久的将来，纳米传感器还将具有自行释放药物的能力，能够应对血液循环中较高的细胞或核酸水平。这种闭循环传感与给药模式，听起来也许有些牵强，但相关技术已经存在。预防心脏病发作的纳米自动导航模式也会在未来成为现实，而梦想成真的速度，会比我们想象的更快。
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最近，一份关于小型植入型磁性微传感器的报告，对这一技术能力进行了详尽阐释。《快公司》（Fast Company）在名为《是突发心脏病还是吃了变质煎饼？嵌入式传感器给你答案》的文章中，对这种传感器进行了介绍。虽然传感器不能获取罹患心脏病的风险程度，而且只在啮齿类动物身上进行过植入，但却是向正确的方向迈进了一步。心脏病患者常常会认为自己不过是严重的消化不良，并因此耽误病情，而传感器输出的信息，则能为患者提供正确及时的指导。而且，如今用于治疗癌症的一些药物，如阿霉素等，会引发某些患者的心肌死亡。这份报告中显示，传感器可以对这类损伤进行快速的定量检测。
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利用传感器查找严重的内部问题，已经是我们颇为熟悉的概念，在汽车中就有所应用。当你看到仪表盘上“检查发动机”的指示灯亮起，就知道应该怎么做。当然，智能手机响起，提示心脏病可能发作（我们随后会了解到，其他疾病也适用）远比仪表盘上的指示灯令人心惊肉跳。若是赶上错误警报，则更让人担心。因此，必须在向人体植入纳米传感器芯片之前，实现纳米传感检测技术的高度准确性，确认纳米传感的可靠性。虽然现在还没有相关应用，但在不久的将来，这些应用就会问世。
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图8.1：依靠嵌入式纳米传感器检测血液中分子标签的新型智能手机应用。
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癌症
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我们在癌症的诊断和治疗上做得并不好。在第二章中讨论过的乳房造影术或前列腺特异抗原（PSA）测试等群体筛查模式的成本非常高昂，会产出大量假阳性检查结果，以及更多的不必要的活检手术。进行PET或CT等连续性感应扫描，可能会令问题进一步加剧，既增加了假阳性和偶然发现的概率，也将患者暴露在本身就会导致癌症的电离辐射之中。正如基因测序领域的创业家卢克·诺塞克（Luke Nosek）所言：“虽然每过十年，我们的计算机和视频游戏就会攀升到于十年前的高度十倍，但我们却没有十倍于先前水平的癌症治疗手段。除了站不住脚的‘老化’因素之外，我们不了解引来这位人类杀手的原因。我们必须改变现状。”基因组学提供了真正的机遇。我们已经讨论了利用肿瘤和生殖细胞系的基因测序来进行治疗指导，但没有讨论过这种方法在癌症预防领域的应用。用于寻找癌症风险的基因签名而进行的全基因组关联分析，亦称“基因探视”，会随着越来越多的癌症患者进行全基因组测序而变得更加强大，从而使得癌症预测变得更像一门科学，而非艺术。
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我们还有其他工具可以利用。大多数肿瘤都会有细胞脱落，这些细胞被称为循环肿瘤细胞（CTCs），它们存在于血液之中。虽然我们有办法对这些细胞进行计数，但这种实验手段并未被广泛使用，只用在已经被确诊的癌症患者的病情监测中。应用于心脏病的方法同样适用于这一领域。将纳米传感器植入高风险个体，就能获知CTC细胞的数量或循环核酸的信息，后者更为便利，而且对癌症早期的微小信号更为敏感。纳米传感器与个体的智能手机进行通信，亦可以在发现个体体内高水平循环目标时，与主治医生及时联系。此时，就要对个体进行高分辨率成像，以确定是否有癌症的“宏观”证据。这就是以生物标记为指导的成像，与生物导向性治疗如出一辙。
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截至目前，美国仅批准了一种方法——CellSearch。这种方法对一管血液中经确认存在的癌细胞进行计数。而麻省综合医院（Massachusetts General Hospital）开发的一款芯片，利用抗体和磁珠的共同作用，能够在血液的十多亿细胞中发现单一的循环肿瘤细胞。目前研究的一个领域，利用这些细胞作为进一步为肿瘤定性的方法，从某种意义上，可以理解为癌症组织的液相“活检”。将这些细胞分离出来，就有机会进行基因表达，搞清楚是哪个基因处于激活状态，对DNA或RNA转录组进行测序。终有一天，这些技术能在任何时间为个体的癌症状态给出更为细致深入的诊断，并为定向诊断提供富有意义的指导。
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2010年，约翰霍普金斯大学的一组研究人员提出了一个非常新颖的概念，利用循环DNA来进行癌症跟踪，他们称之为“重排列末端的个人化分析”（personalized analysis of rearranged end, PARE）。第五章讨论过，癌症是一种基因疾病，一般以体细胞的染色体内和染色体间的重新排列为特征。这些重新排列会导致多重特定DNA融合，通过癌症基因组测序就能进行识别。格列卫（Gleevec，甲磺酸伊马替尼胶囊）将目标锁定在慢性髓细胞性白血病患者体内的活跃融合基因上，并取得了成功。这种药物利用的是同样的原则，但在这个例子中，融合基因代表的是癌症的驱动因素，而且是很容易取样的恶性血细胞。利用PARE，目标是在固体状态的肿瘤中寻找DNA融合，不是因为这类融合可能导致癌症，也不是因为这类融合能为治疗给出指导，而只是将其视为生物标记。在PARE的第一份报告中，对4位结肠癌患者和两位乳腺癌患者的肿瘤进行的测序，并发现了平均每位患者有9个DNA融合。这类融合只与患者或肿瘤相关，发现之后，可以利用循环肿瘤DNA对癌症进行跟踪，并对融合做进一步评估。
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结果显示，利用每位个体的血液DNA融合，来监测原发性肿瘤或肿瘤转移的外科切除手术效果，以及患者对化疗的反应，都收到了很好的成效。虽然这种技术依赖于大量的测序、计算机分析和DNA融合指认，但终有一天，其操作将越来越简化，也会比目前的宏观成像形态更为敏感。这一方法若想为人们广泛使用，就需要以快速、廉价、可靠的方式进行，我们也要确认，DNA融合是稳定的，还是进一步的融合会消除旧有融合，并创造新型融合。与此同时，研究人员发现，可以在患者尿液中找到一种与前列腺癌相关的常见融合基因，这种方法可能应用在前列腺癌风险预测上，并减少不必要的前列腺活检（第二章讨论过的话题），这一成果振奋人心。
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纳米传感器也可以作为呼吸式癌症测定器。在位于以色列海法的泰克尼康以色列学会（Technicon Israel Institute），研究人员利用配有黄金纳米颗粒的传感器来检测呼吸中因各类癌症而产生的不同化学信号，包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌。每个人的呼吸中都带有某些有机化学成分，譬如苯、烯烃和酒精。领导这一项目的工程师霍萨姆·海克（Hossam Haick）认为，如果细胞开始制造一系列异常的有机化学产物，就能体现在呼吸所排放的信号之中，而这些有机化学产物会出现在细胞癌变之前。这种说法非常令人兴奋，但同时也需要进行大量的验证。
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最后，对粪便进行化验，可以有效实现结肠癌的早期确诊。在一项对1100名患者进行的研究中，对粪便中DNA的4个变异基因进行查找，可以找到85％的通过标准肠镜确诊的癌症患者。虽然这种方式会有所遗漏，但相较之下，子宫颈抹片检查只能发现50％的宫颈癌患者。另一种结肠癌确诊的替代方案，是通过一种被称为Septin 9的血液表观遗传标记，这种方法具有高敏感度和高特异率的特征。
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器官移植排斥
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