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但是吐火罗人的统治也不长久，大约只有10年时间，[101]大月氏就在乌孙人的压力下也来到了这里，并击败了吐火罗人成了主人。
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大月氏的到来，给这片地区增加了复杂性，除了最初的人种，这里还有希腊人、塞人、吐火罗人，现在又加上了大月氏人。
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在吐火罗地区，作为统治者的大月氏人只是少数，他们位居社会上层。至于下层，由于人口众多，不好管理，大月氏人只是亲自管理了吐火罗的西半部，也就是山麓平地和河谷部分，这部分以巴尔赫为中心。在东部则是逐渐增高的山区，直到帕米尔高原，大月氏人将这片地区的管理权授予了塞人（可能是与吐火罗人一同南下的部族），然后在这片地区出现了五个翕侯（诸侯部落），这五个翕侯可能是按照塞人的原族群划分的，但由于历史的模糊性，我们很难将名字与族群一一对应，只知道这五个翕侯分别叫休密、双靡、贵霜、肸顿和都密。[102]
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这些事都发生在西汉时代，延续了百年之久。但随着时间推移，大月氏统治的国土之下，强弱关系也发生了变化。其中贵霜翕侯脱颖而出，成长为一代霸主。到了翕侯丘就却时代，他攻打并灭亡了另外四个翕侯，自称贵霜王。他把势力扩展到了如今的阿富汗中部，之后又向西进军，将原来的主人大月氏打败，成了整个吐火罗地区的霸主。时间大约在东汉早期。[103]
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之后，丘就却开始扩张帝国，继续向西进攻安息，而他收获最大的方向是南边，他侵入了位于今天巴基斯坦的印度河地区，将白沙瓦、克什米尔（罽宾）等地都收入囊中。
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丘就却去世时80余岁，之后到了他的孙子阎膏珍[104]时，将印度（时称天竺）击灭。除了巴基斯坦，他还掌控了印度整个北部地区。贵霜王朝的疆域不断扩大。
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在阎膏珍执政时期，公元90年（永元二年），贵霜曾经翻越帕米尔高原进入今天新疆地区，对班超所在的西域都护发动了进攻，但以失败告终。[105]不过这场战役并非决定性的，因为贵霜的主要精力并不放在东面，而是放在西面和南面，主要原因是：印度和波斯的经济更加富裕，而地理难度更小，贵霜在已知得不到太多利益的情况下，犯不着花如此大的力气去进攻现代的新疆地区。
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阎膏珍去世后，他的儿子迦腻色迦成为贵霜王，贵霜的国运也达到了顶峰。在印度古代历史上，大部分时期都是分散的，但只有三个王朝接近于帝国模式，一个是公元前4世纪到前2世纪的孔雀王朝；一个被认为是印度古典主义艺术和黄金时期的笈多王朝；在两个王朝之间，还有一个疆域巨大的贵霜王朝，却由于是外来人统治，很难被印度承认。
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但从疆域上来看，贵霜王朝虽然没有深入南印度，只占据了北印度，但它的疆域却包括了阿富汗和中亚的很大一部分，其整体面积并不比孔雀王朝和笈多王朝的疆域小。
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贵霜王朝采取了双首都制，其中一个位于现代巴基斯坦的白沙瓦，另一个位于现代印度的马图拉。贵霜王朝灭亡之后，印度人对贵霜的遗迹进行了系统性的清理，所留下的很少，但在马图拉的博物馆里，依然有大量的贵霜石刻存在。从贵霜石刻人物的面部来看，他们属于印欧人种，却又比普通的印欧人面部更加扁平，表明了他们的特殊性。
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在博物馆里，还有一个著名的无头武士雕像，被人认为是迦腻色迦王，他穿着的衣服、皮靴和佩带的巨大宝剑仍然带着草原民族的粗犷，也表明了他的外来属性。[106]
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贵霜王朝对中亚和南亚的影响是巨大的，这主要来自两个方面。
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首先，由于丝绸之路的中段处于同一个王朝的统治之下，往来的商人们更便于进行长途旅行，于是，丝路经济的繁荣就在这时打下了基础。布路沙布逻（即白沙瓦）作为贵霜首都，也是一个巨大的贸易中转站，将印度和中亚连为一体，再通过中亚前往东亚的中国和西亚的波斯。
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同时，贵霜还有另一个巨型的贸易中转站，在如今的土库曼斯坦境内，这里有一座城市叫马雷（Mary），在古代称为木鹿，是从波斯的丝路西段到中段和南段的必经之路。只要同时控制了布路沙布逻和木鹿，就等于控制了丝路的核心路段，既可以繁荣帝国的贸易，又有了征税权的优势。
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其次，贵霜人还成了佛教的传播者。在贵霜之前，佛教只是一个印度的地方教派，虽然孔雀王朝大力推行佛教，但佛教还是仅仅局限于现代的印度和巴基斯坦境内，很难向外传播，更跨不过兴都库什山。
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到了贵霜王朝时期，当贵霜人皈依了佛教之后，利用他们在中亚的地位，将佛教推广到了兴都库什山以北，传播到了中亚，并顺着丝绸之路来到了中国。
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在佛教雕塑中，有一种最美的雕塑风格称为犍陀罗风格。犍陀罗风格本身就是一种混合风格，之前，印度的佛像和神像大都显得呆板狰狞，但在如今的巴基斯坦和阿富汗交界地带被称为犍陀罗（以现在的白沙瓦和塔克西拉为核心）的区域内，由于吸收了亚历山大大帝所带来的希腊式风格，创造了一种飘逸、美感十足的佛像新风格，这种风格正是在贵霜人的传播下传到了中亚，再进入了新疆以及中原地区。如今，人们看魏晋时期的佛教雕塑，总觉得人物造型飘逸，充满了灵动性，就来自犍陀罗风格的影响。
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贵霜王朝一直存在到东汉灭亡后，才由于萨珊王朝的崛起，在萨珊人的攻击下而衰落，至于它完全消失，要到公元5世纪嚈哒人兴起时，这一天才会到来。
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表3 鼎盛时期的贵霜诸王[107]
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续表
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除了印度北方和巴基斯坦、阿富汗的贵霜王朝的出现，东汉对于印度其余地区的了解也加深了。在西汉时，张骞只是听说了“身毒”的存在，却并没有去过，到了东汉时期，“天竺”或“身毒”不再只是抽象的符号，而变成了具体的地理概念。
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东汉人已经知道，天竺/身毒指的是从月氏到位于今天缅甸的磐起国[108]之间数千里的区域，这里信奉佛教，不讲究杀伐，但打仗的时候却有一项秘密武器：战象。
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