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科尔特斯随后向西班牙国王解释说，这些财富和权力，全部流入蒙特祖玛一人之手。
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这个野蛮的君主，居然可以在其领域内独揽一切用金银、玉石、羽毛装饰的器具事物，天下还有比这更为壮观的事情吗？这里的金银之美，没有任何工匠能打造得更好。这里的珠宝之精致，简直让人无法想象用什么工具才能完成如此完美的切割……在西班牙，没有任何东西可以与之比拟。
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被眼前一切吸引的科尔特斯也知道，蒙特祖玛只要一声令下，就能让其帐下官兵“抹去全部关于我们的记忆”。为了抵御这一威胁，西班牙人找了一个借口，在这名特拉托阿尼自己的宫殿里将其扣押起来。他们先是把他当作了人质，后来又使其成为了西班牙人的傀儡。
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坐落于一片山地湖的中央，遍地都是运河与（主要是）人工岛屿的墨西卡首都特诺奇蒂特兰城，是一座庞大而富足的城市。西班牙人征服者在最初见到此地时颇感震惊。这幅被置于墨西哥城考古博物馆内的壁画，系由艺术家米格尔·寇瓦鲁毕亚斯绘制而成。此图轻描淡写地反映了该市的繁华程度。据目击者的报告说，船只多如云雾，在城市边缘及其运河之间快速行进。
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欧洲和中美洲的国王都同样是以蒙受天神眷顾的名义来治理国家的。对于这起亵渎神灵的绑架，墨西卡人的反应正如后来欧洲人在1649年克伦威尔[69]处死查理一世时的反应一样，充满了惊恐与震怖。不愿其行为招致蒙特祖玛殒命的墨西卡人，在七个月以后才发动了攻击。落入征服者股掌之中的特拉托阿尼唯恐大限将至，代表西班牙人公开露面，乞求援助。他在此后不久就去世了，要么是被西班牙人杀害（正如墨西卡人记载的那样），要么是遭其子民的毒手（就像西班牙人编年史所说的那样）。之后不久，西班牙人才迎来印第安人姗姗来迟的进攻。其首领是库伊特拉华克（Cuitlahuac），精力充沛的新任特拉托阿尼。在他的率领下，印第安人迫使侵略者退入狭窄的巷道作战，马匹无法在那里施展其优势。在长矛、飞镖和弓箭的无情攻势下，科尔特斯率众沿着将这座岛屿城市与大陆相连的长长的堤道，不断后撤。在这一晚的血战中，墨西卡人大破科尔特斯，并斩杀了其四分之三的士兵。尽管同盟军破坏了西班牙人面前的堤道，但侵略者的残部还是设法撤到了大陆，因为战场上死尸遍地，他们可以踏着自己同胞的尸首走过去。由于墨西卡人不认为战争的目的是歼灭全部敌人，他们并未全力搜捕西班牙人的残军。这是一个代价沉重的错误：科尔特斯正在逃出生天的洋人之列。
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作为一个决心深不可测的人，科尔特斯从未想过放弃。他劝说帝国的若干其他属国加入西班牙人与特拉斯卡拉人组成的反三国同盟的联军。经过激烈的协商，他聚集起了一支多达20万人的大军，打造了13艘大船，大胆地谋划从水路突袭特诺奇蒂特兰。他执行了这一计划，并从此以该城的征服者而闻名。但是如果没有大量本土军队的协助，或者如果原住民领袖不相信他们能够利用西班牙人的存在来催化三国同盟的解体，他的雄心壮志都会成为无用功。而即便有着如此庞大的军事力量，如果不是在科尔特斯造船时，后来消灭塔万廷苏尤的那次天花疫情突袭了特诺奇蒂特兰，西班牙人与当地人的联军也很难战胜整个帝国。在科尔特斯的努力之外，这座大城市在疫情中损失了至少三分之一的人口，连库伊特拉华克本人也未能幸免。
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但在科尔特斯及其印第安盟友最终发动进攻的时候，依然遭到了墨西卡人的猛烈反击，以至于这场围攻通常被形容为历史上最为惨烈的战役；据估算，伤亡人数高达十万。如果天花未曾侵袭此地，科尔特斯似乎很可能会战败。到头来，他不过是通过系统性地破坏整个城市，才得以攻占特诺奇蒂特兰。三国同盟于1521年8月21日宣布投降。这也宣告了自特奥蒂瓦坎以来屹立千年的帝国传统的终结。
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科尔特斯对在特诺奇蒂特兰发生的屠杀负有大半的直接责任，但这场战争只是一次更大灾难的很小一部分，而对于这次灾难，人们很难判定由谁来承担责任。据伯克利研究人员库克和博拉的估算，科尔特斯登陆的时候，在面积为20万平方英里（约68.6万平方公里）的墨西哥中部地区内，有2 520万居民。伴随着科尔特斯的到来，整个地区的人口崩溃了。到了1620年至1625年期间，地区人口剧减至73万，“约为他登陆时的3%”。据库克和博拉的估算，直到20世纪60年代末，该地区的人口才恢复到了15世纪的水平。
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这些16世纪的墨西卡图画描绘了天花的影响。在特诺奇蒂特兰的守卫者们与科尔特斯及其原住民联军的战斗中，该病毒极大削弱了三国同盟的力量，并最终导致了帝国的解体。伯纳狄诺·德·萨哈冈在《新西班牙通史》（成书于1575年前后，这里采用的是詹姆斯·洛克哈特的译本）的开篇中写道：“一场传染病爆发了，这是一种脓疱病。硕大的脓疱在人群里蔓延，还长遍了其中一些人的全身上下。它们四处蔓延，在脸上、头上、胸上，不一而足……患者难以行走，只能在其住处或安歇之地卧床，不得移动或挪动。他们无法改变姿势，无法侧身或俯卧着伸展身体，也无法抬头……覆盖人们身体的脓疱造成了极大的荒凉；很多人因此而死，很多人干脆是饿死的；饥荒遍地，再也没有人来照料他人了。”左侧的图画源于一册16世纪的手抄本，是对一个天花爆发年份的冬日记事式的描绘：两名垂死或已死的男子，身体上遍布脓疱。下面的图画取自《新西班牙通史》，显示的是患者喊痛的情景。
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从巴托洛梅·德拉斯·卡萨斯（Bartolomé de Las Casas）开始，欧洲人认识到，他们的到来给美洲原住民带来了一场灾难。“我们基督徒摧毁了如此多的王国。”在欧洲人征服后到访秘鲁的旅行者佩德罗·谢萨·德·莱昂感叹道。“西班牙人所到之处，哀鸿遍野，恰似火势来袭，所向披靡。”自德拉斯·卡萨斯以来，历史学家、神职人员和政治活动家一直在争论，欧洲人及其在美洲的后裔是否应对印第安人的巨大损失负道德责任。事实上，一些作家在描述双方接触及其后果的时候，用上了持有偏见的“浩劫”（holocaust）[70]一词。而这又不可避免地导致了一个更为耸人听闻的标签的出现：“种族灭绝”（genocide）。
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欧洲的辩护士们声称，这些大规模死亡不应当被描述为种族灭绝。在当地爆发的流行病往往根本不为欧洲人所知，更谈不上由其蓄意所致。有鉴于此，美洲原住民的大规模死亡与犹太人大屠杀有本质上的不同，因为后者的成因是大规模谋杀的国家政策。史蒂芬·卡茨（Steven Katz）在其不朽之作《历史语境中的大屠杀》（Holocaust in Historical Context）中写道，“作为历史上最大的人口灾难，新大陆的人口流失尽管惊世骇俗、规模空前，但极有可能在很大程度上是一场意外的悲剧。”按他的观点，印第安人的批量死亡是“尽管欧洲人无可置疑地表现出了让印第安人口继续存活下去的真诚愿望，但依然发生了的一场悲剧”。
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卡茨言过其实了。不错，西班牙征服者的确不想让印第安人全部死绝。但这一愿望绝非出于人道主义动机。与此相反，西班牙人想把原住民用作强迫劳动力。事实上，博拉认为，印第安人的大量死亡对殖民地的经济造成了极大打击，并导致了长达“一个多世纪”的“经济衰退”。为了补给其劳动力需求，西班牙人开始从非洲进口奴隶。
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墨西哥中部地区的人口损失
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伯克利研究人员库克和博拉用了几十年时间，复原了被西班牙人征服后，前三国同盟疆域内的人口数据。在结合了许多资料中的殖民时期数据后，二人估算认为，该地区人口从1518年科尔特斯抵达前的2520万降到了1623年的70万；也就是说，在一个世纪多一点的时间里，减幅达97%。（他们对图中每个标注年份都做出了人口估算。）墨西卡人口统计学者埃尔莎·马尔维多根据教区记录，计算出了地区内流行病爆发的前后次序，这里展示的就是其中的一部分。日期都是估值，因为每次流行病疫情都会持续若干年。对一些疾病的鉴定也不确切：例如，16世纪西班牙人把一些如今看来有着明显不同的疾病混为一谈，统归于“瘟疫”类。此外，原住民还反复遭受所谓“斑疹伤寒”（cocoliztli）的侵袭，西班牙人对此病一无所知，但科学家认为，这可能是一种鼠类传播的汉他病毒。在某种程度上，这种病毒的扩散得益于西班牙人征服后印第安原住民卫生设施的崩溃。以上两种重建都只是实验性质的，但多数业界研究人员均信服于二者结合起来描绘出的人口灾难性流失的图景。
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后来的一些新来者的确发起了支持消灭原住民的运动。譬如，诗人兼医生老奥利弗·霍姆斯（Oliver Wendell Holmes Sr.）就把印第安人视为“用红蜡笔画出的早期人类的草图”。霍姆斯说，对“其之于白人种族的问题”，有一个解决办法：“灭绝”。正是在这种冲动的驱使下，少数西班牙人（还有少数法国人、葡萄牙人和英国人）蓄意地扩散了病毒。更多人则是穷凶极恶地虐待印第安人，成千上万人因此丧生。但这些蓄意传播的流行病、致命般的残酷对待和触目惊心的种族主义所造成的痛苦和死难，与疾病的反复冲击相比，统统黯然失色，而后者作为一种亡国的手段，是欧洲人无法控制，并且在很多情况下是一无所知的。这个道德责任怎么能归咎于他们呢？
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且慢，活动人士说道。欧洲人或许对微生物的子丑寅卯并不知情，但传染病是怎么回事，他们可是充分了解的。在哥伦布起航将近150年前，一支鞑靼军队围攻热那亚的卡法（Kaffa）[71]城。黑死病随之而来。让守城者高兴的是，攻城士兵开始成批死去。但当鞑靼大汗用机器把手下病死者的尸体弹射进城内，蓄意在守城军民之中引发疫情的时候，得意变成了惊恐。热那亚人弃城而逃，把卡法留给了鞑靼人。但他们跑得还不够快：他们的船只把黑死病扩散到了每个中途停靠的港口。
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久经疫病考验的欧洲人对天花的潜在后果了然于心。“而他们对此的集体反应又是什么呢？”长期为印第安人鼓呼的活动人士沃德·丘吉尔（Ward Churchill）问道。
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他们有因恐慌而生畏，并且说“等会儿，我们得叫停一下，或者至少是慢点来，等到我们大概知道怎么避免这些影响的时候再说”了吗？没有。他们全体人的反应差不多都是要加速其人员的抵达率，而且能扩散到多远的地方，就扩散到多远的地方。
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但这也是夸大其辞了。欧洲人和印第安人都没有从世俗意义上理解疾病的由来。“疾病是神意的物质体现。”纽约州立大学石溪（Stony Brook）分校的科学哲学家罗伯特·克里斯（Robert Crease）对我说。“你是可以把疾病传给某人，但这么做就好比是在传播罪恶、噩运或是不良情绪；这种传播本身也是神意的反映。”西班牙征服者很清楚地知道疫病的潜在影响，但至于他们所无法控制的其实际影响，那就是上帝的安排了。
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墨西卡人也认同这个观点。据人类学家J·乔治·克洛尔·德·阿尔瓦（J. Jorge Klor de Alva）的观察，在所有原住民对西班牙人征服及其后果的记叙中，墨西卡人都哀叹其损失，但是他们“极少从道德角度来对西班牙人进行评断，而科尔特斯也只是偶尔会被认作一个恶人。一个似乎很普遍的观点”（至少这个在饱经风霜后变得富有哲理，还有着浓厚帝国观念的群体是这么想的）“是西班牙人做了如果机会允许任何其他群体都会做的事情。”
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西班牙征服者贝尔纳尔·迪亚斯·德尔·卡斯蒂略（Bernal Díaz de Castillo）曾有名地历数了自己和其他人投奔科尔特斯的原因：“为上帝以及（西班牙国王）陛下服务，照亮那些在黑暗之中的人，还有和所有人的心愿一样，发财致富。”在迪亚斯的清单里，精神动机和物质动机同等重要。科尔特斯往往全神贯注于寻找黄金，但他也受到随行教士的限制，需要在无疑会激怒原住民首领的情况下颁布福音。在特诺奇蒂特兰被毁后，西班牙王庭与学界精英在讨论对印第安人的归化是否值得令其承受如此的苦难上，陷入了长达一个多世纪的争执。很多人相信，即便印第安人在归化之后不久就死去，也照样是好事一桩。克里斯总结道：“基督教不是让人恢复健康的，它是拯救人的。”如今少有基督徒会认同这一主张，但要想使其先祖承担应付之责，可并非易事。