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生命密码：你的第一本基因科普书 [:1700236024]
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生命密码：你的第一本基因科普书 长者脑中的橡皮擦
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荷兰阿姆斯特丹郊外有个保持着20世纪50年代风格的霍格威（De Hogeweyk）小镇，在这个面积只有10个足球场大小的小镇上，住着一群失忆的人。
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这个小镇就像一个片场。在镇上，从事各种职业的人都是“演员”，那些真正的居民则都是病人。镇上的居民患上的是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），除了青少年时代的往事，他们的大部分记忆都已丧失。在这个如同世外桃源的小镇上，居民在医护人员和医疗专家的守护下安全且有尊严地活着。
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然而，即使被照顾得再好，他们失去的记忆也不会再回来。等待他们的，是继精神枯萎之后的肉体告别。更令人悲伤的是，人人都有可能重复这样的故事，人人都可能遭受阿尔茨海默病的侵蚀。
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活得越长，得病的越多？
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生活越来越好了，以前不怎么显眼的阿尔茨海默病，怎么反而存在感越来越强呢？答案很简单，两个字：寿命。
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约1万年前，围着皮裙的祖先常常十几岁、二十岁就告别人世；1949年之前，中国人的平均寿命不到40岁。彼时，早在一些病症可能发作之前，大部分人就入土为安了，压根儿没留给阿尔茨海默病任何机会。
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2018年5月，世界卫生组织发布《世界卫生统计2018》，指出全球总体人口平均预期寿命达到72岁。在各国预期平均寿命排名中：日本人口平均预期寿命蝉联第一，达到84.2岁；中国人口平均预期寿命也达到了76.4岁（其中男性75岁，女性77.9岁）。现代人活得久了，“老人病”自然就找上门来，一些疾病便逐渐升格成主流疾病。“老人病”的典型是“三高”（高血压、高血脂、高血糖），若是加上高尿酸，则为“四高”。与“四高”变得流行的道理相似，阿尔茨海默病在近些年也越发常见。
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当神经细胞和你一起浪漫地变老时，你就可能出现记性差、反应慢、说话少等问题，这是由于神经细胞发生了老化。如果情况更加严重，你可能连身边亲人乃至自己的身份都忘得一干二净，那就有可能患上了阿尔茨海默病。
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根据科学家的分类，阿尔茨海默病属于神经退行性疾病（neurodegenerative disease）[1] ，一旦“退行”开始，神经细胞便会一直恶化下去。那么，这种不可逆转命运的背后原因又是什么呢？
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蛋白沉淀，或基因作祟？
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发现阿尔茨海默病的是100多年前的阿尔茨海默（Alois Alzheimer）医生。20世纪初，他解剖了一名去世患者的大脑。解剖结果令他震惊，死者不仅大脑严重萎缩，掌管记忆、思考和语言功能的大脑皮层也基本报废，取而代之的是坏死的脑细胞和异常的沉积物。
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现在，科学家已经了解到这些异常沉积物的主要成分是一种被称为β淀粉样蛋白（Amyloid β，简称Aβ）的蛋白质。这种蛋白质会对大脑造成损害，由此科学家提出了阿尔茨海默病病因假说——β–淀粉样蛋白理论。此外，科学家还发现了阿尔茨海默病的另一种标志：神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）[2] 。围绕这两种物质形成了许多病因假说，至今众说纷纭，莫衷一是。
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正常人大脑和阿尔茨海默病患者大脑的对比
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不过，有一点却比较明显：容易患病的老人，很可能有相似的基因型。科学家发现，被视为长寿基因的ApoE 也许和阿尔茨海默病有很大的关联。
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Apo-E是一种负责运载脂类物质的“快递小哥”蛋白，编码该蛋白的基因为ApoE 。ApoE 等位基因有三种亚型：ε2、ε3、ε4，三者的区别在于和Aβ蛋白的亲疏。这三种等位基因亚型可组成6种基因型，包括三种纯合子（ε2/2，ε3/3，ε4/4）和三种杂合子（ε2/3，ε2/4，ε3/4）。一般ApoE 基因等位基因亚型是ε2或ε3型时，Apo-E蛋白和Aβ的结合力比较强，能较好地清除和消解Aβ沉淀，化解疾病风险。那些精神矍铄、耳聪目明的老人往往都是这种基因型。相反，ApoE 等位基因为ε4型的Apo-E蛋白和Aβ则合不来，结合和消解Aβ沉淀的能力很弱，使得患病的风险大大提高。
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不过，就算体内藏着ε4这个“恐怖分子”，也不一定就会发病。ε4等位基因杂合或纯合不是阿尔茨海默病发病的必要条件，也不是充分条件，不能单独用来作为阿尔茨海默病的诊断指标。基因的表达会受到外界因素的影响，所以说，基因和疾病的关系也不是绝对的。
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冷门的“病毒理论”意外蹿红
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关于阿尔茨海默病的病因，科学界一直有一个比较冷门的理论：潜在病毒引起该病。2018年，神经领域权威期刊《神经元》（Neuron ）在线发表的一项最新研究意外地支持了该冷门理论。西奈山医学院团队与亚利桑那州立大学–Banner神经退行性疾病研究中心合作探寻治疗阿尔茨海默病的新药物靶标，结果在分析了622份阿尔茨海默病患者大脑和322份未患阿尔茨海默病大脑的DNA、RNA测序数据和临床病理数据后，意外发现患者大脑病症区域存在高水平的人疱疹病毒（human herpes virus，HHV）——HHV-6A、HHV-7，特别是HHV-6A。研究者通过利用患者大脑样本的数据创建电脑模型观察人脑基因与侵入的病毒DNA/RNA互动，发现HHV-6A的基因会有规律地开启与阿尔茨海默病有关的基因，同时有意抑制了其他基因。这样的基因互动在大脑的病症区（如海马体）中更为常见。这篇论文的研究作者乔·达德利（Joel Dudley）推测：这些疱疹病毒可能是导致感染个体易患阿尔茨海默病的环境因素。
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光照可治绝症？
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令人难过的是，哪怕妙手回春的顶级名医也找不到治疗阿尔茨海默病的方法——因为相应的药物制造不出来。过去，制药的思路都是清扫Aβ，阻止它的产生，可惜并不太奏效。所以，科学家正在寻找新的治疗方法。
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著名的神经科学家利根川进（Susumu Tonegawa）就做了一项新研究，给阿尔茨海默病的治疗带来了一些曙光。
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利根川进团队使用的方法是光遗传（optogenetics）[3] 。他们将患有阿尔茨海默病的小鼠和健康小鼠进行对照，研究它们在受到电击之后的表现。一般情况下，一旦受到电击，小鼠大脑里就会形成对触电的恐惧。24小时之后，健康小鼠还记得电击带来的恐惧感，而患病小鼠已经遗忘得干干净净。
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