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极简新药发现史 [:1700552709]
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病毒发现者亲自主导疫苗开发：麻疹疫苗的发现
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对于麻疹（measles）的最初科学描述见于波斯医师拉齐斯（Rhazes，860—932）出版的著作《天花与麻疹》，从而将二者区分开。欧洲殖民者将本病引入美洲，给当地土著居民带来了极大灾难。1529年，麻疹使古巴近三分之二的人口死亡。两年后，洪都拉斯一半人口因本病死亡。在19世纪，五分之一的夏威夷人，三分之一的斐济人，几乎全部的安达曼群岛居民死于麻疹。
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1954年，约翰·富兰克林·恩德斯（John Franklin Enders）和托马斯·查默斯·皮布尔斯（Thomas Chalmers Peebles，1921—2010）在一个11岁的小男孩大卫·埃德蒙斯通（David Edmonston）身上分离出一株麻疹病毒，并在鸡胚上接种成功。因为在脊髓灰质炎疫苗开发上与索尔克（Salk）产生不快，所以恩德斯决定自己主导麻疹疫苗的开发。
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一生开发了40余种疫苗的美国默克药业的疫苗专家莫里斯·拉尔夫·希勒曼（Maurice Ralph Hilleman，1919—2005）研制了减毒活疫苗的大规模生产工艺。1960年10月，恩德斯等人开始在美国和尼日利亚开展数千人的临床试验，并于1961年取得了成功[16]。疫苗于1963年上市。
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随后，辉瑞公司又推出了一个灭活疫苗。麻疹疫苗的上市，每年挽救了百万计的生命。
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因为病毒变异，麻疹近来又有流行的征兆。2007年，在日本发现麻疹患者，当局被迫封闭了几个大学防止流行。以色列也在当年诊断出多达1000余病例。
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极简新药发现史 [:1700552710]
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从毒气到化疗药物，生化战争的副产品：氮芥的发现
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早在1919年，科学界即发现了芥子气（硫芥，mustard gas或dichlorodiethyl sulfide）可以抑制机体的造血功能。美国宾州大学的研究团队通过在“一战”中因芥子气丧生的75名士兵进行尸检后发现，血液中的白细胞数量下降明显。于是美国科学研究与发展办公室（American office of scientific and development）开始资助耶鲁大学的一个团队进行相关的生物化学研究。耶鲁大学药理学博后阿尔弗雷德·扎克·吉尔曼（Alfred Zack Gilman，1908—1984）和药理学博士路易斯·桑福德·古德曼（Louis Sanford Goodman，1906—2000）参与了研究工作。
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吉尔曼和古德曼两人在20世纪30年代就建立了亲密友谊，1941年，两人共同出版了The Pharmacological Basis of Therapeutics，当年，吉尔曼的儿子阿尔弗雷德·古德曼·吉尔曼（Alfred Goodman Gilman，1941—2015）出生，其中间名字就借用了古德曼的姓，代表两人的友谊。阿尔弗雷德·古德曼·吉尔曼跟随父亲和古德曼从事药理学和生理学研究，并于1994年因G蛋白的研究获得诺贝尔生理学或医学奖。
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虽然化学武器在“一战”后签订的几内亚协议中被禁止使用，但多个国家仍担心受到化学武器的攻击。1941年，耶鲁大学和美国国防部签订协议，从事生化武器相关研究。吉尔曼和古德曼被分配去研究氮芥［包含有HN1: bis（2-chloroethyl）ethylamine、HN2: bis（2-chloroethyl）methylamine和HN3: tris（2-chloroethyl）amine几个类型］。他们观测到氮芥对小鼠血细胞、骨髓的反应后，邀请了同事托马斯·多尔蒂（Thomas Dougherty）构建小鼠肿瘤模型，以检测氮芥对肿瘤的作用。
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结果他们发现氮芥在小鼠安全剂量范围内，对移植的淋巴瘤有效，一方面对小鼠肿瘤起到抑制作用，同时又明显延长了小鼠生命。1942年，他们与纽黑文医院（New Haven Hospital）的临床医生合作，给一位对放疗没有效果的肿瘤患者静脉注射氮芥HN3，一个月后，肿瘤症状大为好转。虽然几个月后，患者病情再次恶化并最终死亡，但大规模的临床试验展开了。
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1943年，芝加哥大学医学院的查尔斯·斯珀尔（Charles Spurr）等人使用氮芥HN2开展了一项临床试验。在霍奇金淋巴瘤患者身上得到了很好的效果。大卫·卡诺夫斯基（David Karnovsky）又开展了一项试验，比较HN2与HN3的疗效。从结果判定，HN2的效果稍好一些。后来，HN2被命名为氮芥（Mustine或Chlormethine）上市[17]。
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第二次世界大战期间，德军于1943年空袭意大利港口巴里，其中一只炸毁的船上有芥子气，芥子气泄漏引起更大危害。美国海军陆战队的化学战药物顾问斯图尔特·弗朗西斯·亚历山大（Stewart Francis Alexander）中校被派去调查情况，经过对617名受害者进行的检查发现，芥子气抑制人体内淋巴细胞和髓细胞，严重的会导致死亡。亚历山大关于芥子气中毒的调查结果进一步证实了氮芥的抗肿瘤功能。
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氮芥被广泛应用于临床，这是最早的化疗药物之一。氮芥后来被归结为烷化剂，成为重要的抗癌药家族的一员。它通过与DNA鸟嘌呤N7位结合，交联DNA双链，阻止其正常复制，从而中止细胞的生命周期。直到今天，氮芥仍然是肿瘤学家进行化疗的一个强有力的武器——它被用来治疗霍奇金病、白血病和脑瘤，氮芥的发现被认为是化疗的开端，打开了化疗药物发现之门。
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肿瘤是不治之症？叶酸类似物甲氨蝶呤的发现
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20世纪30年代，英国血液病学家露西·威尔斯（Lucy Wills，1888—1964）在印度研究孕妇的巨红细胞贫血症时，通过改良患者的饮食成功实现大鼠的巨红细胞贫血症动物模型，并通过添加成分的实验发现马麦酱和酵母提取物可以预防并治疗这一疾病。她推测酵母提取物中有类似维生素B12的维生素物质发挥作用。20世纪30年代末期，科学界认识到，叶酸酯（叶酸在体内的代谢物）是本病的关键因子。但直到1941年才分离成功。后来研究显示，叶酸是DNA代谢不可缺少的维生素类物质。1945年，美国氰胺公司下属立达实验室（Lederle Laboratories）的亚乐帕拉科达·萨巴罗（Yellapragada Subbarow，1895—1948）得到了叶酸的结晶品。
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“二战”结束后，哈佛大学下属儿童医院的全职病理医生悉尼·法伯（Sidney Farber，1903—1973）研究叶酸对于白血病的作用。在他给患有急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia）儿童一定剂量叶酸后，可以增加细胞扩增。他便设想通过使用叶酸相似物来竞争叶酸，使其不能够发挥细胞扩增的作用，实现杀死肿瘤细胞的作用。于是他找到美国氰胺公司立达实验室，该公司让哈丽雅特·克里特（Harriett Kilte）和萨巴罗负责合成了许多叶酸相似物，当法伯检测过后，认为氨基蝶呤（aminopterin）效果都不错，并于1948年开始应用于临床。1948年，氰胺公司开发出更好的甲氨蝶呤（methotrexate），也被法伯应用到临床进行研究。
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但当时人们认为白血病是不治之症，患病儿童应当平静地死去。所以法伯的研究受到许多阻碍，法伯把自己的研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）后，也招致许多非议。而氮芥治疗白血病由于军事原因正处于保密阶段，所以氨基蝶呤比起氮芥来受到更多的非议。
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1951年，简·库克·赖特（Jane Cooke Wright，1919—2013）使用甲氨蝶呤治疗乳腺癌，取得了很好的效果。这是第一次报道固体肿瘤可以用药物治疗。后来她又把甲氨蝶呤用于治疗皮肤癌，可以使患者生命延长10年。
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1952年，悉尼·法伯还发现了一种新的类脂蛋白沉积症，后来本病以他的名字命名。放线菌素D是由塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，链霉素发现者）于1953年从细菌中分离出来的一种物质。1955年，悉尼·法伯又发现放射菌素（Dactinomycin D）可以治疗儿童肾癌等肿瘤，于是他进一步开展了临床研究[18]。美国默克公司跟进研发本品，于1964年被FDA批准上市，商品名为Cosmegen。
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这些发现使得法伯成为美国最著名的医学专家之一。他开始在国会大力呼吁开展肿瘤的治疗研究。为此，美国给美国癌症研究所的经费逐年增加，20世纪50年代的数千万美元，增加到1967年的1.76亿美元。
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李敏求，实体肿瘤化疗先驱
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