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引发出血的甜叶草：抗凝血药华法林的发现
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华法林（Warfarin，商品名为Coumadin、Jantoven、Marevan、Uniwarfin等）是一种抗凝血药，主要用于防止血栓形成、栓塞。这一药品首先于1948年上市，但当时主要用于针对老鼠的灭鼠剂。虽然溴鼠灵（brodifacoum）等更有效的药物被开发出来，但华法林仍在部分地区用于灭鼠。
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20世纪50年代早期，华法林被发现可用于防止血栓形成，这一用途在1954年被批准。从此，它成为一个应用最广泛的抗凝剂。
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20世纪20年代，一些牛类疾病出现在美国和加拿大边界，牛在患病后，会因外伤大量出血乃至死去。曾有例子，22头牛在断角后有21头出血死去，25头公牛在阉割后有12头死去。
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1921年，英裔加拿大兽医学家弗兰克·W.斯科菲尔德（Frank W. Schofield，1889—1970）刚从朝鲜返回（在教学的同时参加了反日斗争），他被邀请来治疗这一疾病。他发现牛吃的放久变质的饲料中，有一种成分有抗凝作用。
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他通过对兔子的动物实验，他发现这种成分来源于变质了的甜三叶草，这种甜三叶草于1920年前后在美加边界大量生长。不变质的甜三叶草没有害处，但变质后就会产生一种抗凝物质，使兔子出血不止死亡。
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这一实验被其他人所证实，但这种抗凝物质是什么，还需要进一步研究。1933年，从欧洲学习（先后在两位诺贝尔奖得主实验室学习）回来的卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link，1901—1978）被提拔为威斯康星州麦迪逊大学的副教授，研究糖化学。当地一位农夫不幸用了变质的饲料喂牛，结果牲畜得了出血病。这引起了林克的注意。在他的指导下，他的研究生哈罗德·坎贝尔（Harold Campbell）花了5年时间，分离出了6克这种抗凝物质。林克的另一个学生马克·施塔曼（Mark Stahmann）接手了这个工作，通过大规模分离提取，在4个月内得到了1.8克这一物质。他们通过分解反应，初步发现这是一个香豆素（coumarin）化合物——双羟香豆素（dicoumarol），随后他们又合成了这一物质，证明了结果的正确性。1940年，他们在动物实验中观察到了这种物质引起的出血现象。
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他们通过研究，发现香豆素存在于多种植物中，其中甜三叶草含量最高，但香豆素本身不会引发出血，当其变质，被真菌代谢成为双羟香豆素，后者才是造成出血的病因。1941年，他们申请了双羟香豆素的专利并发表了相关文章[2]。
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参与了这一工作的马克·施塔曼后来继续进行研究，并于1945年合成了华法林（Warfarin）并申请了专利。这一物质抗凝作用更强，因此于1948年在FDA注册为灭鼠药，很快被推广到全国。
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1951年，一个士兵尝试用华法林自杀，但被及时送去医院，医生给予大剂量维生素K，使其很快恢复。当时肝素已经应用于临床，而肝素过量的治疗方法也是给予维生素K。于是学界开始研究它的抗凝作用。因为肝素是一个生理因子，当时的技术手段不足，使其活性不稳定，因此华法林作为抗凝药，显示了更大的优越性。1954年，它作为抗凝药被批准上市。1955年，美国总统德怀特·艾森豪威尔（Dwight Eisenhower）做了一次心脏手术，医生在术后给他服用的抗凝药就是华法林。
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有传言，斯大林晚年性情大变，内务部长贝利亚和其他人曾考虑过用华法林这一无色无味物质暗杀斯大林。不过这个可能性不大，因为在1953年，华法林还是一种灭鼠药。
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口服避孕药的前生今世
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世界上第一个口服避孕药（商品名：Enovid）于1960年在美国上市。这一里程碑事件有几个基础条件：一是雌激素的发现，二是雌激素合成工艺的优化，三是适应证的选择。也因此，这一药物的发现涉及两位诺贝尔奖获得者和三位优秀的化学家，两位生殖学专家，两个跨国药企，两位致力于避孕研究的医学家，两位女权主义者，以及来自保守势力的反对。
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阿道夫·弗里德里希·约翰·布特南特（Adolf Friedrich Johann Butenandt，1903—1995）是一位德国生化学家，他在哥廷根大学攻读博士学位，得到了诺贝尔奖获得者阿道夫·温道斯（Adolf Windaus）的指导，并于1927年获得化学博士学位。温道斯和先灵公司的沃尔特·朔勒（Walter Schöller）建议他在毕业后就“从卵巢中提取激素”这一课题进行研究。
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通过不断改进方法，阿道夫·布特南特从数千升尿液中得到了雌激素及其他激素，并确定了雌二醇的结构。1939年，他因这一成就被授予诺贝尔奖。因为纳粹政策，他开始被迫拒绝奖项，但后于1949年接受了这一荣誉。当时还有一位美国生化学家——爱德华·阿德尔伯特·多伊西（Edward Adelbert Doisy，1893—1986），他在同一时期，在美国圣路易斯大学任职生化教授时，独立地发现了雌激素，但当年诺贝尔奖与他失之交臂。不过，他仍在1943年因发现维生素K及其结构获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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一开始，雌激素的作用仅限于治疗妇科病，与避孕无关。1930年，提纯胰岛素的詹姆斯·科利普在美国惠氏药厂耶斯特实验室（Ayerst）开发了“可口服的雌激素”，商品名为Emmenin，来源是孕妇的尿液。因为尿液中含有可溶性的雌三醇葡萄糖醛酸，在体内分解后转变成雌激素。随后，一家德国公司推出了与Emmenin相似的一种药物，用于妇女绝经引发的疾病。
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1938年，英国科学家研发出一种非甾体雌激素——己烯雌酚，比起提取的雌激素，既便宜，效力也更好。这一药物同样用来治疗妇科病，但因为有副作用，在20世纪70年代被撤市。
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1938年德国从天然雌激素雌二醇合成出炔雌醇和其3甲基酯——炔雌醇甲酯，并于1940年首次用于痛经治疗时的排卵抑制，虽然这些雌激素并不总能成功地抑制排卵。1941年，美国FDA批准了雌激素用于治疗女性绝经引起的不良疾病。
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随后，查尔斯·布伦顿·哈金斯（Charles Brenton Huggins，1901—1997）建立了雌激素治疗肿瘤的方法。哈金斯是加拿大裔美籍医生，1924年，他从哈佛大学医学院毕业，去芝加哥做外科医生，但很快转向更感兴趣的实验室研究。他在实验中发现，动物去势后或给予雌激素，会使前列腺萎缩。于是他建立了一种方法，通过检测前列腺大小以及血清中前列腺酸性磷酸酶的方法，观察雄激素对前列腺癌的影响。1941年，他与同事用去势和雌激素疗法治疗前列腺癌患者，取得了很好的效果。而在此前，癌症一般是手术、放疗和镇痛三者结合。雌激素疗法使得人们意识到，肿瘤也可以用药物治疗。通过研究，哈金斯发现至少有8种肿瘤通过激素疗法可以得到缓解和改善。1966年，他因雌激素疗法被授予诺贝尔生理学或医学奖。他的儿子查尔斯· E.哈金斯（Charles E. Huggins），建立了一种新的血液保存方法，使血液可以长期保存。
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但是，雌激素提取不易，合成过程又昂贵，促使研究者不断探索降低合成或提取的办法。1930年左右，美国化学家拉塞尔·马克（Russell Marker，1902—1995）在乙基公司（Ethyl Corporation）工作时，提出了辛烷值这一燃料抗爆性概念，并一直沿用到今天。1938年，他研究了一种菝葜皂苷元化合物的结构，他用这一化合物经过几步反应得到甾醇环，甾醇环合成后，就可以很方便地合成孕酮。而这一化学发现同样也可以合成可的松。
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经过他的研究，一种被女性用来减轻痛经的墨西哥撒尔沙植物的根当中，含有高浓度的薯蓣皂苷元，结构与菝葜皂苷元类似。马克以多花薯蓣这种墨西哥野生植物为原料，通过四步反应，将薯蓣皂苷元转换成孕酮，这种反应后来被命名为马克分解反应。这对于所有的甾体激素，包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。
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1944年，马克来到墨西哥，与他人共同组建起先达（Syntex）公司，大量生产孕酮等激素，由于他的技术，其产品价格降低到50美元每克。但是，马克于次年离开先达公司，开办另一家Botanica-mex公司，继续用自己的技术生产激素产品。不过，几年之后他也再次离开了这一公司。虽然这两家公司没有为他带来太多经济回报，但在他之后，而美国半数以上的性激素由墨西哥生产。同时，墨西哥因为激素工业的兴旺，开始了长达30年的多花薯蓣贸易。
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非洲裔美籍化学家玻西•拉万•于连（Percy Lavon Julian，1899—1975）于1940年左右分离了植物中的甾醇化合物，并以此为基础合成人性激素。因为他的工作，通过化学合成得到的千克级的性激素成品被推向市场，使产品价格大大降低。但终究未能竞争过先达等公司。
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虽然马克因为利益分配问题离开了先达公司，并导致了该公司生产遇到一些挫折，但该公司立即雇用了匈牙利裔科学家乔治·罗森克兰茨（George Rosenkranz）以消除马克离开造成的影响。公司仍以生产激素产品为主业，并不断扩大自己的优势。
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