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精神分裂症的康复操作手册 第四节 维持治疗药物的选择和用药方法
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精神分裂症维持治疗的选药和用药，均应围绕维持治疗要达到的目标。理想的维持治疗用药应该能达到所有的治疗目标，但没有一种药物和方法是十全十美的。第二节简介了常用的抗精神病药，第一代抗精神病药与第二代抗精神病药在疗效和安全性上各有利弊，本节将结合两者在维持治疗中的主要特点和用药方法进行一些讨论，以供临床用药参考。应该指出的是，抗精神病药维持治疗的研究是随着抗精神病药的发展及人们对药物的逐渐认识而不断发展的，在很多问题上还存在争议，也还需要进一步的研究。
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精神分裂症的康复操作手册 一、第一代抗精神病药与第二代抗精神病药
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（一）疗效
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1﹒预防复发
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在依从性、药物剂量都控制的情况下，确定是否某一种药物在预防复发的效果上与其他药物不一样是很重要的。第一代抗精神病药可以减少复发早已得到公认，在上一节中提到的Davis的综述中包含的研究都是在第二代抗精神病药引入之前进行的，荟萃分析研究结果显示安慰剂组复发率为65%，而用药组为30%。
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尽管有关第二代抗精神病药维持治疗的数据还不多，但已显示出其预防复发的效果比第一代抗精神病药更好。氯氮平及其他第二代抗精神病药可能比第一代抗精神病药更有效地预防复发。
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Essock等（1996）对氯氮平与第一代抗精神病药治疗难治性精神分裂症疗效进行比较，出院后1年再住院率分别为17%和41%。Tran等（1998）汇总分析了3项使用奥氮平与氟哌啶醇进行维持治疗的疗效比较研究，结果显示奥氮平的1年复发风险为19.7%，而氟哌啶醇则为28%，差异有显著性。而在Csernasky等（2002）进行的1项为期至少1年（观察时间最长28个月），比较利培酮和氟哌啶醇的维持治疗疗效研究中，利培酮的复发风险（34%）显著低于氟哌啶醇（60%），复发时间（364天）也显著晚于氟哌啶醇（238天）。
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这些发现均提示第二代抗精神病药降低了复发风险，可能在维持治疗中优于第一代抗精神病药。值得注意的是，由于第二代抗精神病药的长效制剂上市不久，因此还未比较第二代抗精神病药的长效制剂与第一代抗精神病药的长效制剂对于预防复发的效果。因此还很难确定第二代抗精神病药在预防复发方面的优势是因为依从性提高的结果，还是一种直接的对于症状的作用。
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是否所有的第二代抗精神病药在预防复发上同样有效也仍旧没有定论。在一项自然观察研究中，Conley等（1999）发现出院第1年内氯氮平组与利培酮组的复发率相似，但在出院第2年，氯氮平组的复发率没有显著增加，利培酮组的复发率则从13%增至34%。在Tran等（1997）研究中，比较了利培酮与奥氮平的复发率，结果发现在第28周时，利培酮组要显著高于奥氮平组。
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2﹒其他症状谱
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第一代抗精神病药对于阴性、认知和情感症状疗效甚微，第二代抗精神病药在这些症状谱上的优势使其可能更适合于长期维持治疗。短期治疗显示第二代抗精神病药对这些症状有效，但在长期维持治疗中的意义尚需要进一步的研究（Emsley等，2003）。
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（1）阴性症状：精神分裂症的阴性症状可被分为原发和继发阴性症状。继发阴性症状是指继发于以下一些因素：阳性症状（如被害妄想使患者不敢出门而表现为社会退缩），药物副反应（如药源性帕金森综合征）或是长期住院等。原发阴性症状则是指不能归因于上述因素的持续的阴性症状，被认为是精神分裂症的原发症状。
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继发阴性症状可对因治疗，如消除导致患者疑心和社会退缩的阳性症状，处理药物副反应（应用抗胆碱能药物或换用第二代抗精神病药）和尽量缩短住院时间。原发阴性症状的治疗则是一个挑战。尽管药物可改善阴性症状，但很少像治疗阳性症状的疗效那么显著。
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有关在维持期用第一代抗精神病药对阴性症状的疗效的研究很少；急性期对阴性症状的疗效的研究结果有很多争议。早期一些研究指出第一代抗精神病药对于阴性症状疗效不佳（Angrist等，1980；Johnstone等，1979），但是Meltzer（1985）指出这些研究存在一些问题，如样本量较少，所用的评定工具对阴性症状不敏感等。Meltzer（1985）和Goldberg（1985）分别回顾了既往的文献指出，第一代抗精神病药对于阴性症状确实有效，尽管与它们对于阳性症状的疗效比起来要小得多。此外Van Putten（1990）还指出在那些剂量过高的患者中，第一代抗精神病药对于阴性症状的疗效被药源性帕金森综合征所掩盖。
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但是应该注意的是，有关第一代抗精神病药对于不伴有阳性症状的阴性症状（也就是原发阴性症状）的疗效的数据很少。在前面提到的研究中，阴性症状都是与阳性症状同时存在的。近年来学者们作了很多努力来试图区分原发和继发阴性症状。但仍缺乏关于第一代抗精神病药在急性期和维持期对这些症状的疗效研究。
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第二代抗精神病药如氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平均显示了治疗阴性症状的前景。对照研究显示第二代抗精神病药较第一代抗精神病药能更好地改善阴性症状，但是有研究显示这种疗效差异并不大，而且由于第二代抗精神病药减少了EPS，这种差异很可能只是与其改善了继发阴性症状有关（Leucht等，1999）。为了解决这个问题，研究者采用了通径分析来区别药物对于原发和继发阴性症状的疗效，结果显示奥氮平（Tollefson等，1997）和利培酮（Moller，1995）均能有效的改善原发阴性症状。但是，也有的研究不支持第二代抗精神病药对于原发阴性症状的疗效（Buchanan等，1998）。
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尽管第二代抗精神病药对于原发阴性症状的疗效还存在争议，但是我们认为对于许多伴有这些症状的患者来说，还是有效的。当这些患者从第一代抗精神病药换为第二代抗精神病药以后，都有显著的改善。对这些患者来说，这种疗效究竟是治疗原发还是继发阴性症状的结果并不那么重要。因此，在目前还缺乏其他可能的手段来治疗阴性症状的情况下，换用第二代抗精神病药治疗仍旧是一个合理的选择。
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（2）认知症状：认知功能的缺损包括记忆力、注意力和执行功能的缺损，是精神分裂症重要的临床表现。认知功能的缺损的严重程度与阳性症状和阴性症状的严重程度没有直接关系，对药物的效果也不一致。在维持治疗期对这些症状的治疗是很重要的，因为有研究显示认知功能的缺损和预后密切相关（Green，1996）。这提示，如果治疗能改善认知功能，那么就有可能改善社交和职业功能。
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Keefe等（1999）在综述中指出第二代抗精神病药相对于第一代抗精神病药能更好的改善认知功能。许多研究均显示氯氮平对于改善言语的流畅性有效（Haggar等，1993；Buchanan等，1994；Hoff等，1996）。有关利培酮的研究也显示相对于第一代抗精神病药，利培酮对诸如工作记忆（Green等，1997）、次级记忆（Kern等，1999）、操作速度和灵巧性（Kern等，1998）等认知领域有更好的改善效果。Purdon等（2000）也发现奥氮平可改善一系列认知功能如记忆力、注意力、操作技能和执行功能等。
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第二代抗精神病药的这些优点在维持治疗中可能很重要，尤其是当治疗的目标还包括改善工作和学习功能时，因为这些功能的改善对于认知功能有着更高的要求。虽然医生、患者和家属都报告某些患者换用第二代抗精神病药后认知功能确实有改善，但是还需要进一步的设计严谨的研究进行证实。
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（3）情感症状：精神分裂症的患者出现抑郁很常见，在维持治疗期，这些抑郁发作可以是继发于药物副反应，尤其是和静坐不能有密切关系，也可以是精神分裂症患者合并的抑郁。在评估精神分裂症的抑郁症状时，常常处于两难处境，也就是说阴性症状如动机缺乏、快感缺乏常和抑郁情绪难以区分。
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精神分裂症患者出现抑郁症状时，用抗抑郁药有明显疗效。由于第一代抗精神病药的副反应中可见抑郁症状，此外有证据显示第二代抗精神病药本身有抗抑郁作用，因此在用第一代抗精神病药出现抑郁症状时，将第一代抗精神病药换成第二代抗精神病药，会有帮助。与第一代抗精神病药相比，奥氮平和利培酮均显示了可以不同程度地改善抑郁症状的优势（Marder等，1997；Tollefson等，1997）。这两种药改善抑郁的程度均优于氟哌啶醇。这种改善可能与第二代抗精神病药普遍减少了EPS有关。但是还有证据显示这两种药具有与EPS无关的抗抑郁的疗效。氯氮平治疗可减少自杀率（Meltzer等，1995），这也支持第二代抗精神病药具有抗抑郁的特性。还有许多学者认为在精神分裂症的患病过程中出现抑郁症状时，合并使用选择性5－羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）有明显疗效（Kane等，2003）。
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